Пятница, 23 февраля, 2024
ДомойХимияВзлом кода тубулина: прорыв в клеточной механике

Взлом кода тубулина: прорыв в клеточной механике

- Advertisement -

Иллюстрация тубулина, обрабатываемого метафорической парой пинцетов. Авторы и права: Бит Фирц (EPFL)

Исследователи из EPFL и Женевского университета разработали «дизайнерские тубулины» со специфическими посттрансляционными модификациями (PTM) для лучшего понимания функций тубулина. Этот новый метод выявил взаимодействие между двумя ключевыми PTM, полиглутамилированием и детирозинированием, которые имеют решающее значение для понимания их роли в заболеваниях. Команда получила грант Sinergia для дальнейшего изучения этих PTM в иммунных клетках.

Тубулин — это белок, играющий решающую роль в структуре и функционировании клеток. Это основной компонент микротрубочек — длинных полых волокон, которые обеспечивают структурную поддержку, помогают клетке делиться, придают ей форму и действуют как пути для перемещения молекулярного груза внутри клетки.

Существует два типа тубулина: альфа-тубулин и бета-тубулин. Вместе они образуют димерные (состоящие из двух частей) строительные блоки, спонтанно собирающиеся в микротрубочки, которые подвергаются дальнейшим непрерывным циклам сборки и разборки.

Тубулиновый код

Для тонкой настройки микротрубочек димеры подвергаются различным посттрансляционным модификациям (PTM), которые представляют собой химические модификации, происходящие после их синтеза и могущие повлиять на их структуру, активность и взаимодействие с другими молекулами.

На неструктурированном хвосте альфа-тубулина происходят два важных ПТМ: полиглутамилирование, при котором добавляются цепи глутамата. аминокислотыи детирозинирование, которое удаляет конечный тирозин-амино кислота. Эти PTM, среди прочего, обнаруживаются вместе в стабильных микротрубочках, например, в нейронах.

Комбинации PTM образуют то, что ученые называют «тубулиновым кодом», который связан со специфическими функциями микротрубочек. Тубулиновые ПТМ имеют решающее значение для правильного функционирования микротрубочек.

Дисрегуляция ПТМ была связана с различными заболеваниями, включая рак, нейродегенерацию и нарушения развития. Таким образом, понимание важности тубулиновых ПТМ имеет решающее значение для расширения наших знаний об этих заболеваниях и разработки потенциальных методов лечения. Проблема в том, что механизмы, управляющие такими паттернами ПТМ, плохо изучены, главным образом потому, что у нас нет инструментов для анализа функции и регуляции тубулиновых ПТМ.

«Дизайнерские» тубулины помогают взломать код тубулина

Ученые из EPFL и Женевского университета (UNIGE) разработали химический метод создания полностью функционального тубулина, несущего точные комбинации посттрансляционных модификаций (ПТМ). Исследование проводилось под руководством профессора Беата Фирца (EPFL) и ассистента профессора Шарлотты Аумейер (UNIGE) в сотрудничестве с лабораториями Пьера Гонци (EPFL) и Карстена Янке (Институт Кюри) и дает представление о том, как специфические ПТМ регулируют функцию тубулина в клетках.

В этом методе используется химико-ферментативный сплайсинг белков для присоединения синтетических хвостов альфа-тубулина, которые были модифицированы полиглутаматом в различной степени, к молекулам тубулина человека. Использование этих «дизайнерских тубулинов» позволило исследователям впервые собрать гомогенно модифицированные микротрубочки.

Исследователи также обнаружили, что полиглутамилирование альфа-тубулина облегчает его детирозинирование за счет повышения активности белкового комплекса вазохибин/SVBP, ключевого фермента, ответственного за эту модификацию. Команда подтвердила свои выводы, изменив уровни полиглутамата в живых клетках и наблюдая за эффектами удаления тирозина.

В исследовании представлен новый подход к конструированию тубулинов со специфическими ПТМ и раскрыто новое взаимодействие между двумя ключевыми регуляторными системами, контролирующими функцию тубулина: полиглутамилированием и детирозинированием.

Новый метод получения тубулинов с определенными ПТМ может улучшить наше понимание их молекулярной функции и дать представление о том, как нарушение регуляции этих ПТМ приводит к заболеваниям.

Основываясь на этой работе, лаборатории Фирца и Аумейера вместе с Йенсом Штейном из Университета Фрибурга и Майклом Сикстом из ISTA в Вене получили грант Sinergia от Швейцарского национального научного фонда для исследования того, как тубулиновые ПТМ контролируют цитоскелет в мигрирующих иммунных клетках.

Ссылка: «Инженерия тубулина с помощью полусинтеза показывает, что полиглутамилирование управляет детирозинированием» Эдуарда Эбберинка, Саймона Фернандеса, Георгиоса Хацопулоса, Нинад Агаше, Норы Гуидотти, Тимоти М. Рейхарта, Люка Реймонда, Мари-Клэр Веллуз, Фабиана Шнайдера, Седрика Пурруа, Карстена Янке, Пьера Гончи, Бита Фирца, Шарлотта Аумейер, 29 июня 2023 г., Химия природы.
DOI: 10.1038/s41557-023-01228-8

Другие участники

  • EPFL Швейцарский институт экспериментальных исследований рака (ISREC)
  • Центр биомолекулярного скрининга EPFL
  • Парижский университет наук и литературы
  • Университет Париж-Сакле

Исходная ссылка

- Advertisement -

Популярное по теме