Вторник, 27 февраля, 2024
ДомойЗдоровьеНовое открытие проливает свет на один из наиболее коварных механизмов выживания рака

Новое открытие проливает свет на один из наиболее коварных механизмов выживания рака

- Advertisement -

Согласно исследованию Weill Cornell Medicine, рак может изменить функцию печени, вызывая воспаление и накопление жира. Это открытие открывает возможности для новых тестов и методов лечения для обнаружения и обращения вспять этого процесса.

Исследование Weill Cornell Medicine пролило свет на механизм выживания, используемый раком, который часто выделяет молекулы в кровоток, вызывая вредные изменения в печени. Эти изменения переводят печень в состояние воспаления, что приводит к накоплению жира и препятствует ее обычным дезинтоксикационным способностям. Исследование раскрывает потенциальные возможности для разработки новых диагностических тестов и методов лечения, позволяющих обнаружить и обратить вспять этот процесс.

Исследование, которое недавно было опубликовано в журнале Природаобнаружили, что различные типы опухолей, расположенных за пределами печени, могут отдаленно вызывать изменения в печени, которые имитируют жировую болезнь печени. Эта трансформация вызывается секрецией внеклеточных везикул и частиц (EVP), нагруженных жирными кислотами. Доказательства этого механизма были обнаружены как в моделях рака животных, так и в печени больных раком человека.

«Наши результаты показывают, что опухоли могут привести к значительным системным осложнениям, включая заболевания печени, но также предполагают, что эти осложнения можно устранить с помощью будущих методов лечения», — сказал соавтор исследования доктор Дэвид Лайден, профессор детской кардиологии Ставроса С. Ниархоса и профессор педиатрии, а также клеточной биологии и биологии развития в Weill Cornell Medicine.

EVP, полученные из опухолевых клеток, индуцировали накопление липидных капель в печени мыши

EVP, полученные из опухолевых клеток, индуцировали накопление липидных капель в печени мышей. Зеленая липидная капля. Синий, ДАПИ. Авторы и права: Ган Ван, Цзяньлун Ли, Дэвид Лайден

В течение последних двух десятилетий доктор Лайден, который также является членом Института детского здоровья Гейла и Айры Друкер и Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер в Weill Cornell Medicine, и его исследовательская группа изучали системные эффекты рака. Эти эффекты отражают специфические стратегии, используемые раком для обеспечения выживания и ускорения прогрессирования. В своей работе опубликовано в 2015 году, например, команда обнаружила, что рак поджелудочной железы выделяет молекулы, инкапсулированные во внеклеточные везикулы, которые перемещаются по кровотоку, поглощаются печенью и подготавливают орган к росту новых метастатических опухолей.

В новом исследовании исследователи обнаружили другой набор изменений печени, вызванных отдаленными раковыми клетками, которые они наблюдали на животных моделях рака кости, кожи и молочной железы, которые метастазируют в другие органы, но не в печень. Ключевой вывод исследования заключается в том, что эти опухоли вызывают накопление молекул жира в клетках печени, следовательно, перепрограммируя печень таким образом, что это напоминает состояние, связанное с ожирением и алкоголем, известное как жировая болезнь печени.

Команда также заметила, что перепрограммированная печень имеет высокий уровень воспаления, отмеченный повышенным уровнем фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и низким уровнем ферментов, метаболизирующих лекарства, называемых цитохромом P450, которые расщепляют потенциально токсичные молекулы, в том числе многие молекулы лекарств. Наблюдаемое снижение уровня цитохрома Р450 может объяснить, почему больные раком часто становятся менее толерантными к химиотерапии и другим лекарствам по мере прогрессирования болезни.

Исследователи проследили это перепрограммирование печени до EVP, которые высвобождаются отдаленными опухолями и несут жирные кислоты, особенно пальмитиновую. кислота. При поглощении резидентными иммунными клетками печени, называемыми клетками Купфера, груз жирных кислот запускает выработку TNF-α, который, следовательно, способствует формированию жировой ткани печени.

Хотя исследователи в основном использовали животные модели рака в исследовании, они наблюдали аналогичные изменения в печени пациентов с недавно диагностированным раком поджелудочной железы, у которых позже развились метастазы вне печени.

«Одно из наших наиболее поразительных наблюдений заключалось в том, что это вызванное EVP жировое заболевание печени не сопровождалось метастазами в печень, что позволяет предположить, что ожирение печени и подготовка печени к метастазированию — это разные стратегии, которые рак использует для манипулирования функцией печени», — сказал соавтор доктор Ган Ван, постдокторский сотрудник лаборатории Лайдена. Доктор Цзяньлун Ли, научный сотрудник лаборатории Лайдена, также является соавтором исследования.

Ученые подозревают, что ожирение печени отчасти приносит пользу раку, превращая печень в источник энергии на основе липидов, способствующий росту рака.

«Мы наблюдаем в клетках печени не только аномальное накопление жира, но и отклонение от нормального процесса переработки липидов, так что вырабатываемые липиды более полезны для рака», — сказал соавтор исследования доктор Роберт Шварц, доцент кафедры гастроэнтерологии и гепатологии, член онкологического центра Мейера в Weill Cornell Medicine и гепатолог в NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

Это может быть не единственное преимущество, которое рак получает от этого изменения печени. «Есть также важные молекулы, участвующие в функционировании иммунных клеток, но их производство изменено в жировой печени, намекая на то, что это состояние может также ослабить противоопухолевый иммунитет», — сказал соавтор доктор Хайинг Чжан, доцент кафедры клеточной и биологии развития в педиатрии Weill Cornell Medicine.

Исследователи смогли смягчить эти системные эффекты опухолей на печень, внедрив такие стратегии, как блокирование высвобождения EVP опухоли, ингибирование упаковки пальмитиновой кислоты в EVP опухоли, подавление активности TNF-α или удаление клеток Купфера в экспериментальных животных моделях. Исследователи дополнительно изучают потенциал реализации этих стратегий у пациентов-людей, чтобы блокировать эти отдаленные эффекты опухолей на печень, и изучают возможность использования обнаружения пальмитиновой кислоты в опухолевых EVP, циркулирующих в крови, в качестве потенциального предупреждающего признака прогрессирующего рака.

Ссылка: «Опухолевые внеклеточные везикулы и частицы вызывают метаболическую дисфункцию печени» Ган Ван, Цзяньлун Ли, Линда Боймар, Хайян Чен, Чжун Ли, Габриэль С. Тобиас, Менгин Ху, Эдвин А. Хоман, Серена Лукотти, Фэнбо Чжао, Валентина Посада, Питер Р. Оксли, Мишель Чоффи, Хан Санг Ким, Хуаджуан Ван, Пернилл Лауритцен, Нэнси Боуд Рио, Чжанджун Ши, Кристин Э. Берд, Джонатан Х. Зиппин, Джеймс К. Ло, Джеффри С. Питт, Джонатан Эрнандес, Константинос П. Замбиринис, Майкл А. Холлингсворт, Пол М. Грандженетт, Маниш Джейн, Суриндер К. Батра, Доминик Дж. ДиМайо, Джин Л. Грем, Келси А. Клют, Таня М. Триппетт, Микала Эгебла d, Дору Пол, Жаклин Бромберг, Дэвид Келсен, Винаголу К. Раджасекар, Джон Х. Хили, Ирина Р. Матей, Уильям Р. Джарнагин, Роберт Э. Шварц, Хайинг Чжан и Дэвид Лайден, 24 мая 2023 г., Природа.
DOI: 10.1038/s41586-023-06114-4

Исходная ссылка

- Advertisement -

Популярное по теме