Среда, 21 февраля, 2024
ДомойЗдоровьеПереписывание кода: повышение безопасности будущих методов лечения мРНК

Переписывание кода: повышение безопасности будущих методов лечения мРНК

- Advertisement -

Недавние исследования выявили проблему в терапии мРНК: тенденцию клеточного механизма неправильно интерпретировать модифицированные последовательности мРНК, вызывая непреднамеренные иммунные реакции. В настоящее время исследователи совершенствуют дизайн мРНК-вакцин, чтобы предотвратить эти «нецелевые» эффекты, гарантируя будущую безопасность и эффективность этих новаторских методов лечения. Фото: SciTechDaily.com

Исследователи обнаружили, что неправильное считывание терапевтических мРНК механизмом декодирования клетки может вызвать непреднамеренный иммунный ответ в организме. Они определили последовательность мРНК, которая вызывает это явление, и нашли способ предотвратить «нецелевые» иммунные реакции, чтобы обеспечить более безопасную разработку будущих терапевтических средств с использованием мРНК.

мРНК — или «мессенджер рибонуклеиновая кислота— это генетический материал, который сообщает клеткам организма, как вырабатывать определенный белок. Исследователи из отдела токсикологии Совета медицинских исследований (MRC) обнаружили, что клеточный механизм, который «читает» мРНК, «проскальзывает» при столкновении с повторами химической модификации, обычно встречающейся в терапевтических мРНК. Помимо целевого белка, эти промахи приводят к выработке «нецелевых» белков, вызывающих непреднамеренный иммунный ответ.

мРНК-вакцины: меняющий правила игры в медицине

МРНК-вакцины считаются меняющими правила игры. Их использовали для контроля над COVID-19 пандемии и уже предложены для лечения различных онкологических, сердечно-сосудистых, респираторных и иммунологических заболеваний в будущем.

Этот революционный класс терапии стал возможен отчасти благодаря работе биохимика Каталин Карико и иммунолога Дрю Вайсмана. Они продемонстрировали, что путем добавления химических модификаций к основаниям – строительным блокам мРНК – синтетические мРНК могут обойти некоторые иммунные защиты нашего организма, позволяя терапевтическому средству проникнуть в клетку и оказать свое воздействие. Это открытие привело к присуждению им Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2023 году.

Эту работу возглавляли профессор-биохимик Энн Уиллис и иммунолог доктор Джеймс Тавентиран из отдела токсикологии MRC Кембриджского университета. Фото: Майк Торнтон, Still Vision Photography

Последние разработки в области безопасности мРНК

Последние разработки, возглавляемые биохимиком профессором Энн Уиллис и иммунологом доктором Джеймсом Тавентираном из отдела токсикологии MRC Кембриджского университета, основаны на предыдущих достижениях и направлены на предотвращение любых проблем безопасности, связанных с будущей терапией на основе мРНК. Их отчет опубликован сегодня (6 декабря) в журнале Природа.

Исследователи определили, что основания с химической модификацией под названием N1-метилпсевдуридин, которые в настоящее время содержатся в мРНК-терапиях, ответственны за «скольжение» по последовательности мРНК.

Результаты исследования и будущие последствия

В сотрудничестве с исследователями из университетов Кента, Оксфорда и Ливерпуля команда отдела токсикологии MRC проверила доказательства выработки «нецелевых» белков у людей, получивших мРНК вакцины Pfizer против COVID-19. Они обнаружили, что непреднамеренный иммунный ответ возник у одной трети из 21 пациента, участвовавшего в исследовании, который был вакцинирован, но без каких-либо побочных эффектов, что соответствует обширным данным о безопасности, доступным для этих вакцин против COVID-19.

Затем команда перепроектировала последовательности мРНК, чтобы избежать этих «нецелевых» эффектов, исправив склонные к ошибкам генетические последовательности в синтетической мРНК. Это произвело намеченный белок. Такие модификации конструкции можно легко применить к будущим мРНК-вакцинам, чтобы добиться желаемого эффекта и одновременно предотвратить опасные и непреднамеренные иммунные реакции.

Мнения экспертов и будущие направления

«Исследования вне всякого сомнения показали, что вакцинация мРНК против COVID-19 безопасна. Миллиарды доз мРНК-вакцин Moderna и Pfizer были безопасно доставлены, что спасло жизни во всем мире», — сказал д-р Джеймс Тавентиран из отдела токсикологии MRC, один из старших авторов отчета.

Он добавил: «Нам необходимо гарантировать, что мРНК-вакцины будущего будут такими же надежными. Наша демонстрация «устойчивых к скольжению» мРНК является жизненно важным вкладом в будущую безопасность этой медицинской платформы».

«Эти новые методы лечения открывают большие перспективы для лечения широкого спектра заболеваний. Поскольку миллиарды фунтов идут на следующий набор методов лечения мРНК, важно, чтобы эти методы лечения были разработаны так, чтобы не иметь непредвиденных побочных эффектов», — сказала профессор Энн Уиллис, директор отдела токсикологии MRC и один из старших авторов отчета.

Тавентиран, который также является практикующим врачом в больнице Адденбрука, сказал: «Мы можем удалить код, подверженный ошибкам, из мРНК в вакцинах, чтобы организм вырабатывал нужные нам белки для иммунного ответа, не создавая при этом случайно и другие белки. Проблема безопасности будущих лекарств на основе мРНК заключается в том, что неправильно направленный иммунитет имеет огромный потенциал быть вредным, поэтому всегда следует избегать нецелевых иммунных реакций».

Уиллис добавил: «Наша работа представляет собой одновременно проблему и решение для этого нового типа медицины и является результатом решающего сотрудничества между исследователями из разных дисциплин и с разным опытом. Эти результаты могут быть быстро реализованы, чтобы предотвратить возникновение любых проблем с безопасностью в будущем и гарантировать, что новые методы лечения мРНК будут такими же безопасными и эффективными, как и вакцины против COVID-19».

Универсальность мРНК и глобальное влияние

Использование синтетической мРНК в терапевтических целях привлекательно, поскольку ее производство дешево, что позволяет устранить существенное неравенство в отношении здоровья во всем мире, сделав эти лекарства более доступными. Более того, синтетические мРНК можно быстро изменить – например, для создания нового варианта вакцины против COVID-19.

В вакцинах Moderna и Pfizer против COVID-19 используется синтетическая мРНК, позволяющая организму вырабатывать белок-шип из SARS-CoV-2. Организм распознает вирусные белки, генерируемые мРНК-вакцинами, как чужеродные и генерирует защитный иммунитет. Это сохраняется, и если тело впоследствии подвергается воздействию вирус его иммунные клетки могут нейтрализовать его, прежде чем он вызовет серьезное заболевание.

Понимание клеточного механизма

Механизм декодирования клетки называется рибосомой. Он «читает» генетический код как природных, так и синтетических мРНК для производства белков. Точное расположение рибосомы на мРНК важно для создания правильных белков, поскольку рибосома «читает» последовательность мРНК по три основания за раз. Эти три основания определяют, какая аминокислота будет добавлена ​​следующей в белковую цепь. Следовательно, даже крошечный сдвиг рибосомы вдоль мРНК приведет к значительному искажению кода и полученного белка.

Когда рибосома сталкивается с цепочкой этих модифицированных оснований, называемых N1-метилпсевдуридином в мРНК, она проскальзывает примерно в 10% случаев, что приводит к неправильному чтению мРНК и образованию нежелательных белков – этого достаточно, чтобы вызвать иммунный ответ. Удаление этих фрагментов N1-метилпсевдуридина из мРНК предотвращает продукцию «нецелевого» белка.

Ссылка: «N1-метилпсевдоуридилирование мРНК вызывает +1 сдвиг рамки рибосомы» 6 декабря 2023 г., Природа.
DOI: 10.1038/s41586-023-06800-3

Исходная ссылка

- Advertisement -

Популярное по теме