Понедельник, 4 марта, 2024
ДомойЗдоровьеНеожиданное открытие датчиков температуры тела может привести к созданию более эффективных обезболивающих...

Неожиданное открытие датчиков температуры тела может привести к созданию более эффективных обезболивающих средств

- Advertisement -

Недавние исследования Университета Буффало выявили «суицидальную» реакцию в рецепторах ионных каналов, особенно TRPV1, которые претерпевают драматические и необратимые изменения при активации теплом. Это революционное открытие, которое бросает вызов предыдущим ожиданиям относительно стабильности рецепторов, может существенно повлиять на разработку более эффективных обезболивающих средств.

Учёные обнаружили в рецепторах ионных каналов «суицидальный» механизм, который позволяет чувствовать тепло и боль.

Способность точно определять тепло и боль имеет решающее значение для выживания человека. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе того, как наш организм распознает эти опасности, долгое время оставались загадкой для ученых.

Теперь исследователи из Университета Буффало раскрыли сложные биологические явления, которые управляют этими важными функциями. Их исследование, недавно опубликованное в журнале Труды Национальной академии наукобнаружил ранее неизвестную и совершенно неожиданную «суицидальную» реакцию в рецепторах ионных каналов, которая объясняет сложные механизмы, лежащие в основе чувствительности к температуре и боли.

Исследование может быть применено к разработке более эффективных обезболивающих.

Предупреждение о неизбежной опасности

«Причина, по которой мы обладаем чувствительностью к высоким температурам, ясна», — говорит Фэн Цинь, доктор философии, автор-корреспондент и профессор физиологии и биофизики в Школе медицины и биомедицинских наук Джейкобса при Университетском университете. «Нам нужно различать, что холодно, а что горячо, чтобы быть предупрежденными о непосредственной физической опасности».

Поэтому невозможно разделить чувствительность к температуре и боли.

«Рецепторы, которые чувствуют температуру, также опосредуют передачу болевых сигналов, таких как ядовитое тепло», — говорит Цинь. «Таким образом, эти чувствительные к температуре рецепторы также являются одними из наиболее важных для облегчения боли».

По этой причине Цинь говорит, что понимание того, как они работают, является первым шагом на пути к разработке нового поколения новых анальгетиков с меньшим количеством побочных эффектов.

Исследователи из UB сосредоточились на семействе ионных каналов, известных как каналы TRP (переходный рецепторный потенциал), и, в частности, на TRPV1, рецепторе, который активируется капсаицином, ингредиентом, который придает перцу чили пикантную остроту. Это кожные рецепторы, расположенные в окончаниях периферических нервов кожи.

Однако выяснить, как продемонстрировать термочувствительность этих рецепторов, оказалось непросто.

Цинь объясняет, что белки поглощают тепло и преобразуют его в форму энергии, называемую изменениями энтальпии, которые связаны с изменениями конформации белка. «Чем сильнее температурная чувствительность рецептора, тем больше должно быть изменение энтальпии», — говорит он.

Ранее он и его коллеги разработали сверхбыстрый температурный зажим, позволяющий в режиме реального времени обнаруживать активацию датчика температуры. «Мы оценили, что его энергия активации огромна, почти на порядок больше, чем у других белков-рецепторов», — говорит Цинь, отмечая, что фактическое общее количество, генерируемое активацией, как ожидается, будет намного выше.

Затем они решили попытаться напрямую измерить теплопоглощение температурных рецепторов. Эту задачу Цинь называет «пугающей», поскольку она требовала разработки новых методологий, а также приобретения дорогостоящего и сложного оборудования.

Как взорвать атомную бомбу

Используя рецептор TRPV1 в качестве прототипа, они обнаружили, что тепло вызывает в рецепторе устойчивые и сложные тепловые переходы в необычайных масштабах. «Это похоже на взрыв атомной бомбы внутри белков», — говорит Цинь.

Исследователи также обнаружили, что такие резкие тепловые переходы рецептора происходят только один раз. «Мы обнаружили, что для достижения чувствительности к высоким температурам ионные каналы должны претерпеть экстремальные структурные изменения в своем функциональном состоянии, и эти экстремальные изменения ставят под угрозу стабильность белка», — объясняет Цинь. «Эти удивительные, нетрадиционные открытия подразумевают, что после открытия канал претерпевает необратимые изменения — что он совершает самоубийство».

Что делает это открытие еще более примечательным, продолжает он, так это то, что оно бросает вызов общепринятым ожиданиям о том, что температурный рецептор должен быть более термически стабильным, особенно когда он активируется температурами в диапазоне, который он может обнаружить.

«Наше новое открытие противоречит этим ожиданиям и идее обратимости, которая наблюдается почти у всех других типов рецепторов», — говорит он.

Возможное объяснение заключается в дилемме между физическими принципами и биологическими потребностями. «Биологическая потребность — сильная температурная чувствительность рецепторов — очевидно, требует большей энергии, чем могут себе позволить обратимые структурные изменения в белке», — говорит он. «Таким образом, рецепторам приходится предпринимать нетрадиционные, саморазрушительные меры для удовлетворения своих потребностей в энергии. Удивительно, как температурные рецепторы превращают развертывание белка в свою пользу, используя процесс, который обычно считается разрушительным для физиологических функций».

Формируются ли новые ионные каналы для замены старых — один из вопросов, который Цинь и его коллеги планируют исследовать дальше. Он говорит, что вполне возможно, что нейроны смогут каким-то неожиданным образом обнаружить и «спасти» поврежденные каналы на участках или пополнить их новыми, синтезированными.

«Стоит отметить, что, поскольку высокая температура, воспринимаемая рецептором, может вызвать повреждение тканей, организм может не волновать судьба разрушенных ионных каналов, поскольку ткань все равно необходимо регенерировать», — предполагает Цинь. «Возможно, это «умная» стратегия, которую придумала природа, чтобы наилучшим образом удовлетворить требования к чувствительности канала к высоким температурам».

Ссылка: «Суицидальный механизм исключительной температурной чувствительности TRPV1», Эндрю Муго, Райан Чоу, Феликс Чин, Бэйин Лю, Цю-Син Цзян и Фэн Цинь, 28 августа 2023 г., Труды Национальной академии наук.
DOI: 10.1073/pnas.2300305120

Соавторы UB: Эндрю Муго, доктор философии; Райан Чоу; Бэйин Лю, доктор медицинских наук, и Цю-Син Цзян, доктор философии. Феликс Чин из Пенсильванского университета также является соавтором.

Исследование финансировалось фондом Национальные институты здоровья.

Исходная ссылка

- Advertisement -

Популярное по теме