Вторник, 27 февраля, 2024
ДомойЗдоровьеУченые из Стэнфорда обнаружили общий генетический фактор, предотвращающий развитие болезней Альцгеймера и...

Ученые из Стэнфорда обнаружили общий генетический фактор, предотвращающий развитие болезней Альцгеймера и Паркинсона

- Advertisement -

Исследователи из Стэнфордского медицинского университета и международные коллеги обнаружили, что около 20% людей являются носителями варианта гена, который снижает риск заболеваний Альцгеймера и Паркинсона более чем на 10%. Этот вариант, известный как DR4, потенциально может повысить эффективность будущей вакцины против этих нейродегенеративных состояний. Исследование, включающее обширный глобальный анализ данных, также предполагает связь между тау-белком и обоими заболеваниями, открывая новые возможности для таргетной терапии и вакцин.

Масштабный анализ медицинской и генетической информации показал, что люди, несущие определенный вариант гена, связанного с иммунной функцией, имеют меньший риск развития болезнь Альцгеймера и болезни Паркинсона.

Примерно каждый пятый человек обладает определенным вариантом гена, который, по-видимому, обеспечивает устойчивость как к болезням Альцгеймера, так и к болезни Паркинсона. Это открытие, сделанное исследователями из Стэнфордского медицинского университета и их сотрудниками, предполагает, что эти люди могут получить особую пользу от будущей вакцины, направленной на замедление или остановку этих распространенных нейродегенеративных заболеваний.

Анализ медицинских и генетических данных сотен тысяч людей разного происхождения с нескольких континентов показал, что носитель этой версии гена или аллели снижает шансы людей заразиться болезнью Паркинсона или Альцгеймера в среднем более чем на 10%.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что белок под названием тау, который печально известен своими агрегациями в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера, также может каким-то загадочным образом участвовать в развитии болезни Паркинсона.

Результаты и последствия описаны в статье, недавно опубликованной в журнале Труды Национальной академии наук. Эммануэль Миньо, доктор медицинских наук, профессор медицины сна Крейга Рейнольдса и профессор психиатрии и поведенческих наук, разделяет старшие авторские права с Майклом Грейсиусом, доктором медицинских наук, профессором Икбала Фарруха и Асада Джамала и профессором неврологии и неврологических наук. и Жан-Шарль Ламбер, доктор философии, директор по исследованиям Inserm в Университете Лилля во Франции. Ведущие авторы: Ян Ле Гуэн, доктор философии, заместитель директора отдела вычислительной биологии отделения количественных наук Стэнфордского медицинского университета; Го Ло, доктор философии, преподаватель медицины сна; бывший постдокторант Адитья Амбати, доктор философии; и Винсент Дамотт, доктор философии, биоинформатик, связанный с группой Ламберта.

Защитный аллель, выявленный в исследовании, называется DR4.

«В более раннем исследовании мы обнаружили, что наличие аллели DR4, по-видимому, защищает от болезни Паркинсона», — сказал Миньо. «Теперь мы обнаружили аналогичное влияние DR4 на болезнь Альцгеймера».

Команда Стэнфордской медицины объединила десятки медицинских и генетических баз данных, собранных из множества стран — Европы, Восточной Азии, Ближнего Востока, Южной и Северной Америки. В общей сложности базы данных включали более 100 000 человек с болезнью Альцгеймера и более 40 000 с болезнью Паркинсона. Ученые сравнили заболеваемость и возраст возникновения болезней Альцгеймера и Паркинсона среди людей с DR4 и людей без него и обнаружили снижение риска примерно на 10% у тех, кто является носителем DR4.

«То, что этот защитный фактор при болезни Паркинсона оказался таким же защитным эффектом, как и при болезни Альцгеймера, меня сбило с толку», — сказал Миньо. «В ту ночь, когда мы это узнали, я не мог спать».

Исследователи также проанализировали данные аутопсии головного мозга более чем 7000 пациентов с болезнью Альцгеймера и обнаружили, что у носителей DR4 было меньше нейрофибриллярных клубков — длинных нитевидных агрегатов, состоящих в основном из тау, которые характеризуют болезнь Альцгеймера, — а также более позднее появление симптомов, чем у пациентов с болезнью Альцгеймера. их аналоги, не относящиеся к DR4. Было показано, что наличие нейрофибриллярных клубков сильно коррелирует с тяжестью состояния.

Носительство DR4 также коррелирует с более поздним появлением симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона, хотя нейрофибриллярные клубки при этом заболевании обычно не наблюдаются.

Это исследование намекает на то, что тау, важный игрок в развитии болезни Альцгеймера, может также играть какую-то роль в болезни Паркинсона, сказал Миньо, хотя какая именно эта роль может быть неясна.

Поверхность ячейки — это ее окно отображения.

DR4 — один из многочисленных аллелей гена под названием DRB1, который сам по себе является одним из многих в большом комплексе генов, называемом антигенным комплексом лимфоцитов человека, или HLA, который имеет решающее значение для того, чтобы сделать внутреннее содержимое клеток видимым для иммунной системы.

Внешняя мембрана клетки удерживает внутреннюю часть клетки внутри и внешнюю часть клетки. Но это еще не все. Он также служит витриной, открывая фрагменты белков внутри него иммунной системе.

Обычное воздействие этих фрагментов или пептидов — отдельных фрагментов измельченных белков — на поверхность клетки (ее внешнюю мембрану) позволяет бродячим иммунным клеткам просматривать их. Проверяя пептиды клеточной поверхности, эти патрулирующие иммунные клетки могут увидеть, происходит ли что-нибудь странное внутри, а именно, может ли в клетке находиться какой-либо чужеродный или измененный белок, что указывает на инфекцию или раковое состояние соответственно.

Этой витрине способствуют специализированные белки, которые могут захватывать и заключать в себе все эти пептиды и отображать их на клеточных поверхностях способом, оптимальным для иммунного распознавания. Эти специализированные белки являются продуктами генов HLA.

Каждый из многочисленных генов HLA имеет огромное количество аллелей. Каждый из нас наследует свой набор этих аллелей. Поскольку белковые продукты разных аллелей HLA связываются с разными наборами пептидов, набор пептидов, которые клетки человека демонстрируют для иммунного надзора, варьируется от одного человека к другому.

Когда иммунная система обнаруживает поверхностный пептид, она думает, что его никогда раньше не видели, она может организовать мощную атаку на любую клетку, отображающую этот пептид на своей поверхности. Время от времени судебное решение оказывается случаем ошибочной идентификации. Аутоиммунитет – такое явление.

Миньо считает, что DR4 участвует в так называемом «защитном аутоиммунитете»: определенный пептид, который DR4 умеет захватывать и отображать, на самом деле представляет собой химически модифицированный сегмент нормального белка, который производят наши клетки, — тау. Именно химическая модификация вызывает проблемы.

Тау-связь?

Отмечая благотворное влияние DR4 на уровни тау и патологии как при болезни Альцгеймера, так и при болезни Паркинсона, исследователи сосредоточили внимание на тау. Они разделили молекулы белка на 482 пептида, охватывающих всю последовательность тау, а затем поместили их в отдельные чашки вместе с белковым продуктом DR4 (также называемым DR4), чтобы проверить, сильно ли он связывается с каким-либо из этих пептидов.

Кроме того, исследователи протестировали все биологически вероятные химические модификации, которые может возникнуть у каждого из этих пептидов, когда он вырабатывается внутри клетки.

DR4 особенно сильно влиял на одиночный пептид. Этот сегмент тау-белка, получивший название PHF6, часто изменяется в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера в результате изменения, называемого ацетилированием — прикрепления небольшого химического комка к одному из строительных блоков белка в этом сегменте. Ацетилированный PHF6 уже вовлечен в тенденцию тау-молекул агрегироваться в нейрофибриллярные клубки.

«Единственным пептидом, с которым прочно связывался DR4, был PHF6 — и то только тогда, когда этот пептид был ацетилирован», — сказал Миньо. Он отметил, что уже известно, что ацетилирование PHF6 способствует агрегации тау в нейрофибриллярные клубки.

По словам Миньо, ацетилирование может «обмануть» иммунную систему, заставив ее думать, что PHF6 является чужеземцем и угрозой, заставляя иммунную систему атаковать и разрушать зарождающиеся нейрофибриллярные клубки.

Он считает, что можно усилить действие DR4 у тех, кто его носит, создав вакцину, состоящую из ацетилированного PHF6. Привлекая внимание иммунной системы к этому модифицированному пептиду, такая вакцина может препятствовать агрегации тау. Миньо предположил, что у людей, которые являются носителями любого из защитных вариантов DR4 (не все из них являются защитными) и чей мозг начал накапливать агрегаты тау, вакцина может задержать начало или замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера и, возможно, Паркинсона.

Миньо отметил, что людям, не являющимся носителями DR4, эта вакцина не принесет пользы. Более того, DR4 имеет целый ряд подтипов, отличающихся незначительными различиями в генетической последовательности. Из шести или семи наиболее распространенных подтипов DR4 один может быть более распространен среди людей одного происхождения, в то время как другие могут более доминировать у людей другого происхождения. Подтип DR4, наиболее распространенный среди жителей Восточной Азии, по-видимому, не так сильно помогает в предотвращении нейродегенеративных заболеваний, как, например, подтипы DR4, наиболее распространенные в других группах населения.

По словам Миньо, необходимо сдать анализ крови, чтобы определить, кому следует или не следует делать прививку.

Ссылка: «Многородственный анализ локуса HLA при болезнях Альцгеймера и Паркинсона выявляет общий адаптивный иммунный ответ, опосредованный HLA-DRB1*04 подтипы» Янн Ле Гуэн, Го Луо, Адитья Амбати, Винсент Дамотт, Ирис Янсен, Эрик Ю, Од Николас, Ициар де Рохас, Тьяго Пейшото Лил, Акинори Мияшита, Селин Белленгес, Мишель Мулан Лиан, Кайенат Парвин, Такаши Моризоно, Хёнсыль Пак, Бенджамин Гренье-Боли, Тацухико Найто, Фахри Кучукали, Сет Д. Тальянски, Селина Мария Йогешвар, Висенте Семпере, Ватару Сатаке, Виктория Альварес, Беатрис Арозио, Майкл Э. Беллой, Луиза Бенусси, Энн Боланд, Барбара Боррони, Мария Дж. Буллидо, Паоло Каффарра, Жорди Кларимон, Антонио Даниэле, Даниэль Дарлинг, Стефани Дебетт, Жан-Франсуа Делёз, Мартен Дишганс, Кароль Дюфуил, Эммануэль Дюрюр, Эмра Дюзель, Даниэла Галимберти, Гильермо Гарсиа-Рибас, Хосе Мария Гарсиа-Альберка, Пабло Гарсиа-Гонсалес, Вильмантас Гедрайтис, Оливер Гольдхардт, Кэролайн Графф, Эдна Грюнблатт, Оливье Ханон, Лукреция Хауснер, Стефани Хайльманн-Хаймбах, Хенне Хольстеге, Якуб Хорт, Ю Джин Юнг, Декерт Юрген, Силке Керн, Теему Кууласмаа, Кун Хо Ли, Линг Лин, Карло Масулло, Патриция Мекокчи, Шима Мехрабиан, Александр де Мендонса, Мерсе Боада, Пабло Мир, Сюзанна Мебус, Фермин Морено, Бенедетта Накмиас, Гаэль Николас, Шумпей Ниида, Борге Г. Нордестгаард, Горан Папенберг, Янне Папма, Лусилла Парнетти , Флоренс Паскье, Пау Пастор, Оливер Питерс, Иоланда Аль Пейненбург, Жерар Пиньоль-Риполь, Юлиус Попп, Лаура Молина Порсель, Ракель Пуэрта, Хорди Перес-Тур, Инноченсо Райнеро, Инес Рамакерс, Луис М. Реал, Штеффи Ридель-Хеллер, Элой Родригес-Родригес, Оуэн А. Росс, Хосе Луис Ройо, Дэн Руеску, Николаос Скармеас, Филип Шелтенс, Норберт Шербаум, Аня Шнайдер, Давиде Серипа, Ингмар Скуг, Винченцо Сольфриззи, Джанфранко Спаллетта, Алессио Сквасина, Джон ван Свитен, Ракель Санчес -Валле, Энг-Кинг Тан, Томас Тегос, Шарлотта Теуниссен, Йеспер Квист Томассен, Лючио Тремолиццо, Мартин Выхналек, Франс Верхей, Маргда Верн, Йенс Вилтфанг, Цзин Чжан, Хенрик Зеттерберг, Кай Бленноу, Зихуай Хе, Джули Уильямс, Филипп Амуэль Фрэнк Джессен, Патрик Дж. Кехо, Оле А. Андреассен, Корнелия Ван Дуин, Магда Цолаки, Паскуаль Санчес-Хуан, Рут Фрикке-Шмидт, Кристель Слигерс, Тацуши Тода, Анна Зеттергрен, Мартин Ингельссон, Юкинори Окада, Джакомина Росси, Микко Хилтунен, Юнгсу Гим, Коичи Одзаки, Ребекка Симс, Цзя Ни Фу, Виесе ван дер Флиер, Такеши Икеучи, Альфредо Рамирес, Игнасио Мата, Агустин Руис, Зив Ган-Ор, Жан-Шарль Ламбер, Майкл Д. Грейсиус и Эммануэль Миньо, 29 августа 2023 г., Труды Национальной академии наук.
DOI: 10.1073/pnas.2302720120

Отдел лицензирования технологий Стэнфордского университета подал заявку на патент на интеллектуальную собственность, связанную с результатами этого исследования.

В работу внесли свой вклад еще около 160 исследователей из такого же количества учреждений примерно из 25 стран.

Исследование финансировалось Национальные институты здоровья (гранты AG060747, AG066206 и AG066515), Европейский Союз, Фонд Майкла Дж. Фокса, Ассоциация Альцгеймера, Фонд Икбала Фарруха и Асада Джамаля, Европейский фонд борьбы с болезнью Альцгеймера. ДНК BioBank, Японское агентство медицинских исследований и разработок, Центр нейронаук Эйнштейна в Берлине, Шведский исследовательский совет, Европейский исследовательский совет и Шведская государственная поддержка клинических исследований.

Исходная ссылка

- Advertisement -

Популярное по теме