Среда, 21 февраля, 2024
ДомойХимияПрорывное открытие открывает новые возможности для лекарств, воздействующих на ионные каналы

Прорывное открытие открывает новые возможности для лекарств, воздействующих на ионные каналы

- Advertisement -

Революционное открытие исследователями боковых отверстий в ионных каналах BK открывает новый путь для разработки селективных лекарств, нацеленных на эти каналы, решая серьезную проблему в разработке лекарств с ионными каналами. Фото: SciTechDaily.com

Ионные каналы имеют решающее значение для здоровья и болезней, что делает их важными целями для разработки лекарств. Однако избирательное воздействие на определенные ионные каналы остается серьезной проблемой. Исследователи из Weill Cornell Medicine и Университета RMIT в Австралии обнаружили уникальные боковые отверстия в BK-каналах, типе ионных каналов. Эти отверстия могут позволить молекулам лекарства избирательно получать доступ к каналам. Это открытие подробно описано в недавней статье, опубликованной в Природа Химическая Биологияможет привести к созданию новых лекарств, нацеленных на канал BK, для лечения различных заболеваний.

Понимание ионных каналов и каналов BK

Ионные каналы представляют собой туннельные структуры, встроенные в клеточные мембраны, которые контролируют поток заряженных молекул в клетки или из них, что необходимо для многих биологических процессов. BK-каналы, например, проводят поток ионов калия, и наследственные мутации в этих каналах связаны с проблемами во многих системах органов.

«Открытие места, где небольшие молекулы могут избирательно получать доступ к этому важному типу ионного канала, является захватывающим событием», — сказала со-старший автор исследования доктор Крина Нимигин, профессор физиологии и биофизики в анестезиологии в Weill Cornell Medicine.

Другим соавтором исследования является доктор Тоби Аллен, профессор Университета RMIT в Мельбурне, Австралия. Первый автор, доктор Чен Фан, во время исследования был научным сотрудником Нимигийской лаборатории на кафедре анестезиологии.

Изучение структур каналов BK

Доктор Нимигин и ее команда изучали структуру и функцию каналов BK как непосредственно, так и с помощью экспериментов с бактериальной версией под названием MthK, которую легче изучать в лаборатории. Недавно они заметили, что семейство соединений, блокирующих MthK и BK – не пригодных в качестве лекарств, но полезных в качестве лабораторных инструментов – может получить доступ и эффективно закупорить канал MthK, или «пору», даже когда структурная визуализация показывает, что вход в пора полностью закрыта.

«Поскольку эти соединения не имели бы прямого доступа к порам в таком закрытом состоянии, мы задавались вопросом, как они смогли проникнуть туда», — сказал доктор Нимигин.

Чтобы решить эту загадку, исследователи обратились к методам структурной визуализации, экспериментам с нормальным и мутированным MthK, а в лаборатории доктора Аллена — к компьютерному моделированию взаимодействий между соединениями, блокирующими каналы, и ионным каналом MthK.

Они обнаружили, что когда MthK находится в закрытом состоянии, по бокам структуры образуются большие отверстия, через которые соединения, блокирующие MthK, могут получить доступ к ионопроводящей поре. Эти отверстия находятся внутри клеточной мембраны, поэтому соединения, блокирующие MthK, должны сначала пройти небольшое расстояние в мембрану, чтобы достичь их.

На основе существующих структурных данных исследователи также заметили, что боковые отверстия или «фенестрации», подобные тем, что есть в каналах MthK, присутствуют и в каналах BK.

Потенциал для разработки селективных лекарств

Ученые полагают, что препараты, блокирующие или активирующие BK, могут помочь в лечении таких расстройств, как эпилепсия и гипертония. Однако не существует препарата, селективно модулирующего BK-канал, отчасти потому, что мало известно о том, как изменения в структуре BK-канала связаны с функцией канала. Другая проблема заключается в том, что лекарства, влияющие на BK-каналы, также взаимодействуют с другими ионными каналами, поскольку они обычно нацелены на вход в калийпроводящий желоб или «пору», которая не сильно отличается от пор других типов ионных каналов. Такое беспорядочное взаимодействие может привести к хаосу в организме.

«Эти фенестрации уникальны для каналов типа BK, что позволяет предположить, что будущие препараты, нацеленные на эти участки, могут работать как селективные блокаторы или активаторы каналов BK», — сказал доктор Нимигин.

Она и ее команда планируют последующие эксперименты с BK-каналами и надеются использовать свои результаты для обнаружения селективных соединений, модулирующих BK-каналы, которые можно будет превратить в лекарства.

Ссылка: «Блокада кальциевых калиевых каналов через обращенные к мембране фенестрации» Чен Фана, Эмели Флуд, Наттакана Сукомона, Шубханги Агарвала, Тоби В. Аллена и Крины М. Нимигин, 31 августа 2023 г., Природа Химическая Биология.
DOI: 10.1038/s41589-023-01406-2

Исходная ссылка

- Advertisement -

Популярное по теме