Понедельник, 4 марта, 2024
ДомойЗдоровьеНейроны и мышцы объединяются: революционная модель открывает путь к чудесам с лекарствами

Нейроны и мышцы объединяются: революционная модель открывает путь к чудесам с лекарствами

- Advertisement -

Исследователи добились значительных успехов в понимании нервно-мышечных заболеваний, разработав двумерную модель нервно-мышечных соединений с использованием плюрипотентных стволовых клеток. Эта модель, обеспечивающая высокопроизводительный скрининг лекарств, дополняет ранее разработанные трехмерные органоиды. (Концепция художника.) Фото: SciTechDaily.com

Ученые разработали революционную двумерную модель для изучения нервно-мышечных заболеваний, которая позволяет эффективно тестировать лекарства и лучше понимать такие заболевания, как спинальная мышечная атрофия и боковой амиотрофический склероз.

На данный момент исследователи выявили около 800 различных нервно-мышечных заболеваний. Эти состояния вызваны проблемами взаимодействия мышечных клеток, мотонейронов и периферических клеток. Эти нарушения, включая боковой амиотрофический склероз и спинальную мышечную атрофию, приводят к мышечной слабости, параличу и в некоторых случаях к смерти.

«Эти заболевания очень сложны, и причины дисфункции могут сильно различаться», — говорит доктор Мина Гути, руководитель Лаборатории моделирования развития и болезней стволовых клеток в Центре Макса Дельбрюка. Проблема может заключаться в нейронах, мышечных клетках или связях между ними. «Чтобы лучше понять причины и найти эффективные методы лечения, нам нужны модели клеточных культур, специфичные для человека, где мы можем изучить, как мотонейроны в спинном мозге взаимодействуют с мышечными клетками».

Инновационные исследования с использованием органоидов

Исследователи, работающие с Гути, уже разработали трехмерную нервно-мышечную органоидную систему (NMO). «Одна из наших целей — использовать нашу культуру для широкомасштабного тестирования на наркотики», — говорит Гути. «Трехмерные органоиды очень велики, и их невозможно выращивать в течение длительного времени в культуральной чашке с 96 лунками, которую мы используем для проведения высокопроизводительных исследований по скринингу лекарств».

2D-модель самоорганизующегося нервно-мышечного соединения человека. Иммунофлуоресцентный анализ всей чашки показывает мышечные клетки (пурпурный), организованные в пучки, окруженные нейронами спинного мозга (голубой). Фото: Алессия Урзи, Центр Макса Дельбрюка.

Для этого типа скрининга международная группа под руководством Гути разработала модель самоорганизующихся нервно-мышечных соединений с использованием плюрипотентных стволовых клеток. Модель содержит нейроны, мышечные клетки и химические вещества. синапс нервно-мышечное соединение, необходимое для взаимодействия двух типов клеток. Исследователи опубликовали свои выводы в журнале. Природные коммуникации.

«2D-модель самоорганизующихся нервно-мышечных соединений позволит нам проводить высокопроизводительный скрининг лекарств при различных нервно-мышечных заболеваниях, а затем изучать наиболее перспективных кандидатов в органоидах, специфичных для пациента», — говорит Гути.

Разработка 2D нервно-мышечной модели

Чтобы создать двумерную модель самоорганизующихся нервно-мышечных соединений, исследователям сначала нужно было понять, как моторные нейроны и мышечные клетки развиваются у эмбриона. Команда Минаса сама не проводит исследования эмбрионов, а использует различные линии стволовых клеток человека, которые разрешены для исследовательских целей в соответствии со строгими правилами, а также линию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК).

«Мы проверили ряд гипотез. Мы обнаружили, что типы клеток, необходимые для функциональных нервно-мышечных связей, произошли от нейромезодермальных клеток-предшественников», — говорит Алессия Урзи, докторант и ведущий автор статьи.

Урзи нашел правильную комбинацию сигнальных молекул, которые заставляют стволовые клетки человека созревать в функциональные мотонейроны и мышечные клетки с необходимыми связями между ними. «Было интересно наблюдать, как мышечные клетки сокращаются под микроскопом», — говорит Урзи. «Это был явный признак того, что мы на правильном пути».

Другое наблюдение заключалось в том, что после дифференцировки клетки организовывались в области с мышечными и нервными клетками, наподобие мозаики.

Оптогенетические достижения в нейромышечных исследованиях

Мышечные клетки, выращенные в культуральной чашке, сокращаются спонтанно в результате их связи с нейронами, но делают это без какого-либо значимого ритма. Урзи и Гути хотели это исправить. Работая с исследователями из Charité – Universitätsmedizin Berlin, они использовали оптогенетику для активации двигательных нейронов. Активируемые вспышкой света, нейроны срабатывают и заставляют мышечные клетки синхронно сокращаться, приближая их к имитации физиологической ситуации в организме.

Моделирование и тестирование спинальной мышечной атрофии

Чтобы проверить достоверность модели, Урзи использовал человеческие ИПСК от пациентов со спинальной мышечной атрофией, тяжелым нервно-мышечным заболеванием, поражающим детей в первый год их жизни. Нервно-мышечные культуры, полученные из специфичных для пациента индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, показали серьезные проблемы с сокращением мышц, напоминающие патологию пациента.

Для Гути 2D- и 3D-культуры являются ключевыми инструментами для более детального изучения нервно-мышечных заболеваний и тестирования более эффективных и индивидуализированных вариантов лечения. В качестве следующего шага Гути и ее команда хотят провести высокопроизводительный скрининг лекарств, чтобы определить новые методы лечения пациентов со спинальной мышечной атрофией и боковым амиотрофическим склерозом. «Мы хотим начать с того, чтобы посмотреть, сможем ли мы добиться более успешных результатов, используя новые комбинации лекарств для улучшения жизни пациентов со сложными нервно-мышечными заболеваниями», — говорит Гути.

Ссылка: «Эффективное создание модели самоорганизующегося нервно-мышечного соединения из плюрипотентных стволовых клеток человека» Алессия Урзи, Инес Ламанн, Лан Ви Н. Нгуен, Бенджамин Р. Рост, Анжелика Гарсиа-Перес, Ноэми Лелиевр, Меган Э. Мерритт- Гарза, Хан К. Фан, Гэри Дж. Бассел, Уилфрид Россолл, Себастьян Дике, Северин Кунц, Дитмар Шмитц и Мина Гути, 19 декабря 2023 г., Природные коммуникации.
DOI: 10.1038/s41467-023-43781-3

Исходная ссылка

- Advertisement -

Популярное по теме