Среда, 21 февраля, 2024
ДомойБиологияРасшифровка разнообразия нейронов: исследование проливает свет на ключевые изменения РНК в синаптических...

Расшифровка разнообразия нейронов: исследование проливает свет на ключевые изменения РНК в синаптических белках

- Advertisement -

Нейроны плодовых мушек дрозофилы были изучены Институтом обучения и памяти Пикауэра, чтобы понять разнообразие нейронных связей. Они обнаружили, что белок комплексин играет жизненно важную роль в контроле высвобождения нейромедиаторов. Исследование показало, что редактирование РНК комплексина приводит к образованию различных версий белка, влияющих на взаимодействие нейронов и рост синапсов. Фото: SciTechDaily.com

Нейроны стохастически генерировали до восьми различных версий высвобождения нейромедиаторов, регулирующих белок, которые могут варьировать в зависимости от того, как они взаимодействуют с другими клетками.

Нейроны — говорящие. Каждый из них взаимодействует с другими нейронами, мышцами или другими клетками, высвобождая химические вещества-нейротрансмиттеры в «синапс» соединения, в конечном итоге выполняющие функции, начиная от эмоций и заканчивая движениями. Но даже нейроны одного и того же типа могут различаться по стилю разговора. Новое исследование в открытом доступе, опубликованное в журнале Отчеты о ячейках нейробиологи из Института обучения и памяти Пикауэра подчеркивают молекулярный механизм, который может помочь объяснить нюансированное разнообразие нейронного дискурса.

Ученые сделали свои выводы на нейронах, которые контролируют мышцы Дрозофила плодовые мошки. Эти клетки являются моделями в нейробиологии, поскольку они обладают многими фундаментальными свойствами, общими для нейронов людей и других животных, включая общение посредством высвобождения нейромедиатора глутамата. В лаборатории Троя Литтлтона, профессора Меникона в Массачусетский технологический институтВ отделах биологии, мозга и когнитивных наук, изучающих, как нейроны регулируют этот критический процесс, исследователи часто видят, что отдельные нейроны различаются по характеру высвобождения. Некоторые «говорят» больше, чем другие.

В новом исследовании ключевого белка, который регулирует взаимодействие нейронов посредством высвобождения нейротрансмиттеров, ученые проследили, как редактирование РНК влияет на распределение и производительность белка. Здесь три различных изменения комплексина (желтый) привели к различному распределению белка в сегментах мотонейронов, а также к разной степени функции. Левая панель показывает распределение неотредактированного комплексина, а две правые панели показывают распределение двух различных отредактированных вариантов. Фото: Лаборатория Литтлтона/Институт Пикауэра.

Роль комплексина в нейронной коммуникации

За более чем десятилетие исследований лаборатория Литтлтона показано что белок под названием комплексин призван сдерживать спонтанную болтовню глутамата. Он подавляет слияние везикул, заполненных глутаматом, на синаптической мембране, чтобы сохранить запас нейротрансмиттера на случай, если он понадобится нейрону по функциональной причине, например, для имитации движения мышцы. Исследования лаборатории имеют идентифицированный два разных типа комплексина у мух (у млекопитающих их четыре) и показали, что эффективность фиксации редкой, но мощной формы сплайсинга 7B регулируется молекулярным процессом, называемым фосфорилированием. Как регулируется гораздо более распространенная версия 7А, было неизвестно, но ученые показали, что РНК переписано с ДНК который инструктирует образование белка, иногда редактируется в клетке ферментом ADAR.

В новом исследовании команды Литтлтона под руководством Элизабет Бриха, доктора философии ’23, лаборатория исследовала, влияет ли редактирование РНК комплексина 7А на то, как он регулирует высвобождение глутамата. То, что она обнаружила, было удивительным. Редактирование РНК комплексина 7А не только оказывает существенное влияние на то, насколько хорошо белок предотвращает высвобождение глутамата, но также оно может широко варьироваться среди отдельных нейронов, поскольку они могут стохастически смешивать и сопоставлять до восьми различных редакций белка. Некоторые изменения в среднем были гораздо более распространены, чем другие, но 96 процентов из 200 нейронов, которые исследовала команда, имели по крайней мере некоторое редактирование, которое повлияло на структуру конца белка, называемого его С-концом.

Эксперименты по проверке некоторых последствий этого структурного изменения показали, что различные модификации комплексина 7А могут существенно влиять на уровень электрического тока, измеряемого в разных синапсах. Этот изменяющийся уровень активности также может влиять на рост синапсов, которые нейроны образуют с мышцами. Таким образом, редактирование белка РНК может наделить каждый нейрон тонкой степенью контроля над коммуникацией.

«Это дает нервной системе возможность взять один и тот же транскриптом и, попеременно редактируя различные транскрипты РНК, эти нейроны будут вести себя по-разному», — говорит Литтлтон.

Расширение возможностей: редактирование других белков

Кроме того, команда Литтлтона и Брии обнаружила, что другие ключевые белки, участвующие в синаптическом высвобождении глутамата, такие как синапсин и Syx1A, также иногда редактируются на совершенно разных уровнях в одной и той же популяции нейронов. Это предполагает, что другие аспекты синаптической коммуникации также могут быть настраиваемыми.

«Такой механизм мог бы стать надежным способом изменить множество характеристик нейрональной активности», — пишут Брия, Литтлтон и коллеги.

Команда отслеживала различные уровни редактирования, тщательно извлекая и секвенируя РНК из ядер и тел клеток 200 мотонейронов. Работа позволила получить достаточно богатый набор данных, чтобы показать, что любой из трех аденозиновых нуклеотидов, кодирующих два аминокислоты на С-конце можно было заменить на другой, получив восемь различных редакций белка. Незначительное большинство комплексина 7А осталось нередактированным в среднем нейроне, в то время как семь отредактированных версий составили остальную часть с самой разной степенью частоты.

Чтобы исследовать функциональные последствия некоторых из различных редакций, команда удалила комплексин, а затем «спасла» мух, добавив обратно неотредактированные или две разные отредактированные версии. Эксперименты показали резкий контраст между двумя отредактированными белками. Один, который встречается чаще, оказался менее эффективным зажимом, чем неотредактированный комплексин, едва предотвращая спонтанное высвобождение глютамата и скачки электрического тока. Другой оказался более эффективным в сдерживании, чем неотредактированная версия, поскольку он строго сдерживал высвобождение глутамата и синаптический выход. И хотя обе отредактированные версии показали тенденцию отходить от синапсов в аксон нейрона, длинную ветвь, идущую от тела клетки, версия, которая хорошо зажималась, предотвращала разрастание синапсов, в то время как та, которая плохо зажимала, обеспечивала только скудный бордюр.

Поскольку в нейронах часто присутствует несколько редакций, Бриха и команда провели еще одну серию экспериментов, в которых они «спасла» мух без комплексина с помощью комбинации неотредактированного комплексина и редакции со слабым зажимом. Результатом стала смесь этих двух факторов: снижение спонтанного высвобождения глютамата по сравнению с использованием только одного лишь слабо фиксирующего варианта. Результаты показывают, что каждое издание не только потенциально точно регулирует высвобождение глутамата, но и их комбинации могут действовать комбинаторно.

Ссылка: «Стохастическое редактирование РНК С-конца комплексина в отдельных нейронах регулирует высвобождение нейромедиаторов» Элизабет А. Бриджа, Чжо Гуан, Суреш К. Джетти и Дж. Трой Литтлтон, 17 сентября 2023 г., Отчеты о ячейках.
DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113152

Помимо Бриджи и Литтлтона, другими авторами статьи являются Чжо Гуань и Суреш Джетти.

Национальные институты здоровьяФонд JPB и Институт обучения и памяти Пикауэра поддержали исследование.

Исходная ссылка

- Advertisement -

Популярное по теме