Среда, 21 февраля, 2024
ДомойЗдоровьеОткрытие генетического хранилища: ключевое открытие в борьбе с раком молочной железы

Открытие генетического хранилища: ключевое открытие в борьбе с раком молочной железы

- Advertisement -

Ученые обнаружили, как путь cGAS-STING, имеющий решающее значение для иммунного ответа против повреждения ДНК, деактивируется в раковых клетках. Их результаты, показывающие, как MRE11 активирует cGAS, открывают путь к новым методам лечения рака и продолжающимся клиническим испытаниям. Фото: SciTechDaily.com

Исследователи Университета Северной Каролины обнаружили, как раковые клетки избегают иммунного обнаружения, деактивируя путь cGAS-STING, открывая новые возможности лечения рака.

Каждый раз, когда раковая клетка делится, она наносит ущерб своей собственной. ДНК молекулы. Исследователи, в том числе Гаорав Гупта, доктор медицинских наук, доцент кафедры радиационной онкологии Медицинского факультета Университета Северной Каролины, давно задаются вопросом, как рак может уклоняться от обнаружения собственными защитными силами организма, несмотря на то, что иммунная система постоянно следит за ним. клетки, демонстрирующие повреждение ДНК.

Революционное открытие в области исследований рака

Новые результаты лаборатории Гупты, опубликованные сегодня (10 января) в Природа, показывает, как путь cGAS-STING – путь внутри клеток, необходимый для активации воспалительного иммунного ответа – активируется для предотвращения образования рака путем обнаружения повреждения ДНК внутри клеток. В процессе исследовательская группа обнаружила «ключ», который «открывает» путь cGAS/STING, который обычно отключен, чтобы предотвратить чрезмерное воспаление в здоровых условиях.

«Наши результаты показывают, что потеря этого пути может быть тем, что позволяет клеткам рака молочной железы противостоять высоким уровням повреждения ДНК, не будучи распознанными иммунной системой», — сказал Гупта, который также является доцентом кафедры биохимии и биофизики и членом онкологического центра UNC Lineberger. «Мы очень заинтересованы в выявлении способов реактивации этого пути для лечения и, возможно, даже предотвращения развития рака».

Ключ к раскрытию cGAS

Фермент, называемый циклической GMP-AMP-синтазой (сГАЗ) хорошо известен своей ролью посланника иммунной системы. Вирусы с двухцепочечной ДНК, такие как простой герпес и ветряная оспа, а также клетки с поврежденной ДНК воспринимаются как угроза и отходы для организма. В ответ, сГАЗ его задача — призвать иммунную систему обнаружить угрозу и устранить ее из организма.

Гаорав Гупта, доктор медицинских наук. Фото: Департамент биохимии и биофизики Университета Северной Каролины.

Еще в 2020 году Роберт МакГинти, доктор медицинских наук, доктор философии в Фармацевтической школе Университета Северной Каролины Эшельмана, Пенгда Лю, доктор философии, и Ци Чжан, доктор философии, с кафедры биохимии и биофизики Университета Северной Каролины, были среди первых исследовательских групп, сделавших эпохальное открытие о сГАЗ. Их статья, которая был опубликован в Наукавыявил, что сГАЗ «заперт», чтобы не дать организму вызвать воспалительный иммунный ответ, если это не является абсолютно необходимым.

«Он находится в «выключенном» состоянии, потому что имеет гораздо большее сродство к молекулам гистонов, которые представляют собой белки, вокруг которых упакована наша ДНК, чем к самой ДНК», — сказал Гупта. «Вы можете подумать о сГАЗ как запертый из-за связывания с гистонами и неспособный выполнить свою обязанность по распознаванию ДНК, пока не будет освобожден каким-то ключом».

В свете выводов своих коллег Гупта обратился к ним с просьбой проверить новую гипотезу, используя методы, которые они ранее разработали и использовали в этих исследованиях. Лаборатории Гупты было любопытно узнать, может ли белок MRE11, исследуемый в его лаборатории, который, как известно, распознает сломанные фрагменты ДНК, также быть ключом, который высвобождает cGAS из его гистоновой тюрьмы. Действительно, исследователи обнаружили, что MRE11 в процессе распознавания и связывания с поврежденной ДНК одновременно высвобождает cGAS из гистонов.

«Это было увлекательно, потому что MRE11 был известен своей способностью обнаруживать и восстанавливать повреждения ДНК, но обнаруженные мной доказательства указывают на то, что MRE11 играет другую роль, а именно в активации врожденной иммунной системы», — сказал Мин-Гук Чо, доктор философии, научный сотрудник Гупты. лабораторию и соавтор статьи.

Связь между воспалением и смертью клеток

Исследователи также обнаружили, что когда MRE11 и cGAS взаимодействуют друг с другом, они инициируют особую форму гибели клеток, называемую некроптоз. В отличие от других форм гибели клеток, некроптоз вызывает гибель клеток таким образом, что вызывает активацию иммунной системы, что облегчает организму инициацию комплексных усилий.

«Связь Mre11 и cGAS с активацией некроптоза является очень эффективным способом подавления образования опухоли», — сказал Гупта. «Когда MRE11 и cGAS активируются поврежденной предраковой клеткой, они взаимодействуют, активируя иммуностимулирующую форму гибели клеток, чтобы помочь нашему организму уничтожить клетки до того, как они перерастут в рак».

Будущее клиническое лечение и сотрудничество

Гупта и его коллеги из Комплексного онкологического центра Линебергера при Университете Северной Каролины активно набирают пациентов для клинических испытаний в Университете Северной Каролины, чтобы изучить сочетание лучевой и иммунотерапии как средства лечения определенных типов рака молочной железы.

Располагая этой новой информацией, исследователи смогут увидеть, более или менее чувствителен этот путь к этим методам лечения, или же определенные типы терапии могут более эффективно задействовать этот путь и привести к улучшению клинических результатов.

Ссылка: «MRE11 высвобождает cGAS от секвестрации нуклеосом во время онкогенеза», авторы Мин-Гук Чо, Рашми Дж. Кумар, Чиен-Чу Линь, Джошуа А. Бойер, Джамшаид А. Шахир, Катерина Фаган-Солис, Деннис А. Симпсон, Ченг Фан. , Кристин Э. Фостер, Анна М. Годдард, Линн М. Лернер, Саймон В. Эллингтон, Циньхун Ван, Ин Ван, Элис Ю. Хо, Пенгда Лью, Чарльз М. Перу, Ци Чжан, Роберт К. МакГинти, Джереми Э. Первис и Гаорав П. Гупта, 10 января 2024 г., Природа.
DOI: 10.1038/s41586-023-06889-6

Исходная ссылка

- Advertisement -

Популярное по теме