Вторник, 27 февраля, 2024
ДомойБиологияУченые обнаружили ранее неизвестную структуру белка, связанного с раком

Ученые обнаружили ранее неизвестную структуру белка, связанного с раком

- Advertisement -

Белок p38a является ключевым ферментом, участвующим в регуляции различных клеточных функций, и связан с прогрессированием ряда заболеваний, включая рак, хроническое воспаление и нейродегенеративные расстройства. Его роль в этих заболеваниях часто связана с его способностью контролировать рост клеток, их гибель и реакцию на стресс. Недавнее открытие его окисленной формы, которая изменяет его функциональное состояние, обеспечивает более глубокое понимание его механизмов при заболеваниях и может привести к более эффективному лечению, нацеленному на p38a.

Белок p38a, важный фермент, участвующий в регуляции широкого спектра клеточных функций, в значительной степени участвует в некоторых заболеваниях, таких как рак, хроническое воспаление и нейродегенеративные расстройства. С момента его обнаружения многочисленные фармацевтические компании и исследовательские группы вложили значительные ресурсы в создание ингибиторов, нацеленных на этот белок. Несмотря на эти усилия, результаты еще не достигли ожидаемого уровня, необходимого для успешной разработки лекарств.

Группа исследователей под руководством доктора Марии Масиас и доктора Анхеля Р. Небреды, исследователей ICREA в IRB Барселона, обнаружила, что p38a принимает конформацию, ранее не описанную. Короче говоря, они выявили новую «окисленную» форму, в которой установлен дисульфидный мостик. Белок будет принимать эту форму временно в зависимости от окислительно-восстановительного состояния клетки. Эта новая форма p38a, описанная в журнале Природные коммуникации, не позволяет связываться с активаторами или субстратами и поэтому не способен выполнять свои характерные функции. Однако этот процесс обратим, и функция белка восстанавливается в восстановительных условиях.

Анимация, показывающая переход между восстановленной (PDB:3OBG) и окисленной (PDB:8ACM) структурами p38. D/LD показана золотым, А-петля фиолетовым. Фото: IRB Барселона.

«Идентификация новой формы p38a может объяснить предыдущие трудности в разработке эффективных ингибиторов p38a, поскольку исследования до сих пор были сосредоточены на уменьшенных конформациях. Наши результаты открывают новые возможности для разработки терапевтических соединений, которые более точно модулируют активность p38a», — объясняет доктор Масиас, исследователь ICREA и руководитель лаборатории структурной характеристики макромолекулярных сборок в IRB Барселона.

Окисленная форма и восстановленная форма

Банк данных белков содержит 357 структур белка p38a, но все они соответствуют его восстановленной форме — единственной известной на данный момент. Преобладание этой формы, возможно, связано с преобладанием в проводимых структурных исследованиях экспериментальных условий, включающих восстановители. В окисленной форме, описанной в данном исследовании, устанавливается дисульфидный мостик, который вызывает конформационные изменения и блокирует доступ к месту связывания активаторов и субстратов. Таким образом, это новая неактивная форма р38а, которая будет присутствовать в определенных клеточных состояниях.

«Изучение киназ в их окисленных формах является сложным из-за влияния условий окислительного стресса и мимолетности этих форм в клеточной среде», — объяснили доктора. Жоан Поус и Пау Мартин Мальпартида и докторант Блажей Багински, первые авторы исследования. «Однако ключ к эффективному решению этих проблем с фармакологической точки зрения может лежать в этих формах», — заключают они.

Многообещающий подход

Эта новая форма иллюстрирует механизм действия p38a, регулируемый окислительно-восстановительным состоянием клетки, тем самым объясняя биохимические наблюдения, описанные на сегодняшний день, но не имеющие структурной молекулярной основы.

В будущей работе исследователи сосредоточатся на изучении новых полостей взаимодействия, которые появляются в окисленной форме, поскольку они могут помочь инактивировать белок, не мешая каталитическому центру, тем самым приобретая специфичность.

Ссылка: «Структурная основа редокс-зависимого конформационного переключателя, который регулирует стресс-киназу p38α», Джоан Поус, Блажей Багински, Пау Мартин-Мальпартида, Лорена Гонсалес, Маргерита Скарпа, Эрик Арагон, Лидия Руис, Ребека А. Мес, Хавьер Иглесиас -Фернандес, Модесто Ороско, Анхель Р. Небреда и Мария Х. Масиас, 31 ноября 2023 г., Природные коммуникации.
DOI: 10.1038/s41467-023-43763-5

Работа была разработана в сотрудничестве с лабораторией доктора Модесто Ороско в IRB Барселоны и Университете Барселоны, а также с компанией Nostrum Biodiscovery. Работа получила финансирование от Министерства науки и инноваций Испании (MICINN), Европейского исследовательского совета (ERC), Каталонского университета и Агентства по управлению исследовательскими грантами (AGAUR) и Фонда BBVA.

Исходная ссылка

- Advertisement -

Популярное по теме