Среда, 21 февраля, 2024
ДомойЗдоровьеУченые доказали, что тяжелая форма COVID-19 является тромботическим заболеванием

Ученые доказали, что тяжелая форма COVID-19 является тромботическим заболеванием

- Advertisement -

Тяжелая форма COVID-19 вызывает ранний тромбоз легочных капилляров, что приводит к респираторному дистресс-синдрому, при этом исследования подчеркивают необходимость своевременного лечения антикоагулянтами для смягчения осложнений.

Ученые из Университета Сан-Паулу обнаружили, что тяжелая форма заболевания COVID-19 в первую очередь вызвана повреждением мелких кровеносных сосудов легких в результате заражения SARS-CoV-2.

Образование тромбов (тромбоз) в мелких кровеносных сосудах легких является ранним результатом тяжелой COVID-19часто возникающее до возникновения затруднений с дыханием, вызванных обширным повреждением воздушных мешков, согласно бразильскому исследованию, опубликованному в статье, опубликованной в журнале Журнал прикладной физиологии. Вскрытие девяти человек, скончавшихся от тяжелой формы COVID-19, выявило отчетливую картину изменений в структуре кровеносных сосудов легких и тромбозов.

В статье впервые описаны субклеточные аспекты повреждения эндотелия и связанные с ним тромботические явления, вызванные инфекцией. В нем отмечается влияние острого воспаления на микрососудистое кровообращение легких как ключевого фактора тяжелого течения COVID-19, что способствует более глубокому пониманию патофизиологии заболевания и разработке новых терапевтических стратегий.

«Это исследование предоставило окончательное доказательство того, на что мы указывали с самого начала пандемии: тяжелая форма COVID-19 является тромботическим заболеванием. вирус SARS-CoV-2 имеет тропизм к [is attracted to] эндотелий, слой клеток, выстилающий кровеносные сосуды. Когда он проникает в эндотелиальные клетки, он сначала влияет на микрососудистое кровообращение. Проблема начинается в капиллярах легких. [the tiny blood vessels that surround the alveoli]с последующим тромбированием в более крупных сосудах, которые могут достигать любого другого органа», — сказала пульмонолог Эльнара Негри, первый автор статьи и профессор Медицинской школы Университета Сан-Паулу (FM-USP). Она была одним из первых исследователей в мире, пришедших к выводу, что тяжелая форма COVID-19 является тромботическим заболеванием.

Исследователи из USP проанализировали легочную ткань девяти пациентов, умерших от COVID-19. Кредит: Элиа Кальдини

В исследовании, которое было поддержано FAPESP, ученые использовали трансмиссионную и сканирующую электронную микроскопию для наблюдения за воздействием вируса на эндотелиальные клетки легких пациентов с тяжелой формой COVID-19, умерших в Hospital das Clínicas, больничном комплексе, управляемом FM-USP. .

Во всех девяти образцах, полученных методом малоинвазивного вскрытия, отмечена высокая распространенность тромботической микроангиопатии – микроскопических тромбов в мелких артериях и капиллярах, которые могут привести к повреждению органов и ишемическому повреждению тканей. Образцы были получены от пациентов, которые были госпитализированы в период с марта по май 2020 года, нуждались в интубации и интенсивной терапии и умерли из-за рефрактерной гипоксемии и острой дыхательной недостаточности.

Стоит отметить, что ни один из пациентов, включенных в исследование, не лечился антикоагулянтами, поскольку на тот момент это не входило в протокол лечения COVID-19. В тот период также не было вакцин против COVID-19.

Отторжение эндотелиального гликокаликса

Негри объяснил, что эндотелий сам по себе покрыт гелеобразным слоем гликопротеинов, называемым гликокаликсом, который действует как барьер, регулирующий доступ макромолекул и клеток крови к поверхности эндотелия. Этот барьер предотвращает свертывание крови в кровеносных сосудах, ингибируя взаимодействие тромбоцитов с эндотелием.

«Предыдущие исследования, проведенные Хеленой Надер в UNIFESP, [the Federal University of São Paulo] показали, что SARS-CoV-2 проникает в клетки главным образом путем связывания с рецептором ACE-2. [a protein on the surface of various cell types, including epithelial and endothelial cells in the respiratory system] но перед этим он связывается с гепарансульфатом [a polysaccharide], основной компонент гликокаликса эндотелиальных клеток. Когда он проникает в эндотелий, он вызывает отслаивание и разрушение гликокаликса, что приводит к обнажению тканей и внутрисосудистому свертыванию крови. Процесс начинается в микроциркуляции», — объяснил Негри.

Поскольку вирус изначально действует на легочную микроциркуляцию, контрастные исследования, проводимые во время пандемии для выявления наличия тромбов в более крупных сосудах у пациентов с тяжелым течением COVID-19, не смогли выявить проблему ни на какой ранней стадии, добавила она. Однако эндотелиальная дисфункция является ключевым явлением при COVID-19, поскольку она напрямую связана с активацией воспалительной реакции, характерной для заболевания.

«Массивная вирусная инвазия и разрушение эндотелия разрушают эндотелиальный барьер и ухудшают рекрутирование циркулирующих иммунных клеток, активируя пути, связанные с тромбообразованием и воспалением», — сказала она.

В ходе исследования исследователи обнаружили, что повреждение эндотелия, как правило, предшествует двум распространенным процессам в случаях респираторного дистресса: значительной утечке альвеолярно-капиллярной мембраны и внутриальвеолярному накоплению фибрина (связанному со свертыванием крови и заживлением ран).

Исследование той же группы FM-USP под руководством Таис Моад, включающее транскриптомику (анализ всех РНК транскрипты, кодирующие и некодирующие), показали, что несколько путей, связанных со свертыванием крови и активацией тромбоцитов, были активированы до воспаления в легких у пациентов с альвеолярным повреждением.

Анализ также подтвердил, что свертывание крови не было типичным для обычного процесса, вызванного активацией факторов свертывания крови. «При COVID-19 свертывание крови происходит из-за повреждения эндотелия и усугубляется НЕТозом. [an immune mechanism involving programmed cell death via formation of neutrophil extracellular traps or NETs]дисморфные эритроциты и активация тромбоцитов — все это делает кровь более густой и вызывает множество осложнений», — сказал Негри.

Она добавила, что когда кровь густая и сильно тромбогенная, пациенту необходимо поддерживать гидратацию, тогда как диффузное альвеолярное повреждение при остром респираторном дистресс-синдроме, вызванном другими причинами, требует снижения гидратации. «Кроме того, основополагающее значение имеют своевременность и строгий контроль антикоагулянтной терапии», — подчеркнула она.

Другое исследование той же группы исследователей, включая Марису Дольникофф и Элию Кальдини, показало, что повреждение легких при тяжелой форме COVID-19 связано со степенью НЕТОЗА: чем выше уровень НЭО в легочной ткани, полученный при аутопсии, тем больше в легких были повреждены.

Негри сказала, что начала подозревать наличие связи между COVID-19 и тромбозом на ранних этапах пандемии, когда заметила феномен, напоминающий ее опыт около 30 лет назад с пациентами, у которых после операции на открытом сердце с экстракорпоральным кровообращением и пузырьковым оксигенатором возникло микрососудистое свертывание крови. , больше не используется, поскольку вызывает повреждение эндотелия.

«Этот метод широко использовался 30 лет назад, но он вызывает повреждение легких, очень похожее на то, которое наблюдается при COVID-19. Так что я это уже видел. Помимо повреждения легких, еще одним сходством является возникновение периферических тромботических явлений, таких как, например, покраснение пальцев ног», — сказала она.

«Поскольку развивается тяжелая форма COVID-19, падение уровня кислорода в крови является вторичным по отношению к тромбозу легочных капилляров. Первоначально в легких не происходит скопления жидкости, они не «насыщаются» и не теряют своей податливости и эластичности. Это означает, что легкие у пациентов с ранней тяжелой формой COVID-19 не выглядят как губки, наполненные жидкостью, как при остром респираторном дистресс-синдроме. [ARDS] пациенты. Напротив, дыхательная недостаточность, связанная с тяжелым течением COVID-19, предполагает обезвоживание легких. Альвеолы ​​наполняются воздухом, но кислород не может попасть в кровоток из-за свертывания капилляров. Это приводит к тому, что мы называем «счастливой гипоксией», когда пациенты не испытывают одышки и не осознают, что их насыщение кислородом опасно низкое».

Наблюдая за интубацией тяжелого пациента с COVID-19, Негри понял, что лечение таких случаев должно быть совершенно иным, чем в начале пандемии. «Секрет лечения тяжелых пациентов с COVID-19 заключается в поддержании у них гидратации и использовании антикоагулянтов в правильной дозе, то есть в дозе, необходимой в больничных условиях при наступлении кислородной десатурации, то есть низкого уровня кислорода в крови», — она сказал. «После этого терапевтическую дозу антикоагулянта необходимо рассчитывать ежедневно на основе анализа крови, всегда в условиях больницы, чтобы избежать риска кровотечения. Профилактика требуется в среднем в течение четырех-шести недель после выписки, потому что именно столько времени требуется эндотелию для регенерации».

Этот протокол гидратации и антикоагуляции необходим, потому что, в отличие от других видов ОРДС, при которых кислород из легких не попадает в кровоток в основном из-за альвеолярного воспаления, повреждение эндотелия легочных капилляров является основным препятствием на ранней стадии тяжелой формы COVID-19. она объяснила.

«В самом начале пандемии никто не знал об этой разнице между COVID-19 и другими типами ОРДС. Действительно, именно поэтому так много итальянских пациентов умерли в отделениях интенсивной терапии. [intensive care units], например. Протокол лечения тогда был другой», — вспоминает она.

В 2020 году, до того, как исследование было опубликовано в Журнал прикладной физиологииНегри и ее группа уже заметили, что использование антикоагулянта гепарина улучшает насыщение кислородом у пациентов в критическом состоянии. В 2021 году в сотрудничестве с коллегами из нескольких стран они провели рандомизированное клиническое исследование, в ходе которого удалось продемонстрировать, что лечение гепарином снижает тяжелую смертность от COVID-19. Результаты были опубликованы в журнале Британский медицинский журнал.

«Это исследование помогло внести глобальные изменения в рекомендации по лечению COVID-19, показав, что риск смертности от COVID-19 снизился на 78%, когда антикоагулянты были начаты у пациентов, которые нуждались в кислородной терапии, но еще не находились в отделении интенсивной терапии», — сказал Негри. .

По ее словам, эндотелиальную дисфункцию следует немедленно обратить вспять при тяжелом течении COVID-19 с помощью антикоагулянтов. «Свертывание крови необходимо остановить как можно скорее, чтобы предотвратить развитие острого респираторного дистресс-синдрома и других последствий заболевания, таких как проблемы, которые теперь известны как длительный COVID», — сказала она.

Статья, недавно опубликованная в Природная медицина Исследователи, связанные с учреждениями в Соединенном Королевстве, подтверждают тромботическую природу заболевания, сообщая об исследовании, в котором единственными долговременными выявленными прогностическими маркерами COVID были фибриноген и D-димер, белки, связанные со свертыванием крови.

«Исследование показывает, что длительное течение COVID является результатом неадекватного лечения тромбоза. Проблема микроциркуляции может сохраняться в нескольких органах, включая мозг, сердце и мышцы, как если бы у пациента случился небольшой сердечный приступ», — сказал Негри.

Ссылка: «Ультраструктурная характеристика альвеолярного микрососудистого повреждения при тяжелой дыхательной недостаточности, вызванной COVID-19», Эльнара Марсия Негри, Марлен Бенчимол, Таис Моад, Амаро Нуньес Дуарте-Нето, Майара Готтарди, Луис Фернандо Феррас да Силва, Пауло Иларио Насименто Салдива, Мариса Дольникофф , Вандерли де Соуза и Элиа Гарсиа Кальдини, 1 октября 2023 г., Журнал прикладной физиологии.
DOI: 10.1152/japplphysicalol.00424.2023

«Профили острых биомаркеров крови предсказывают когнитивный дефицит через 6 и 12 месяцев после госпитализации с COVID-19» Максим Таке, Зузанна Скорневска, Адам Хэмпшир, Джеймс Д. Чалмерс, Линг-Пей Хо, Алекс Хорсли, Майкл Маркс, Кришна Пойнасами, Бетти Раман, Оливия С. Ливи, Мэттью Ричардсон, Омер Элнейма, Хэмиш Дж. С. Маколи, Арти Шикотра, Амиша Сингапури, Марко Серено, Рут М. Сондерс, Виктория С. Харрис, Линзи Хоучен-Уоллофф, Нил Дж. Грининг, Париса Мансури, Юэн М. Харрисон, Аннемари Б. Дочерти, Назир И. Лоун, Дженнифер Квинт, Навид Саттар, Кристофер Э. Брайтлинг, Луиза В. Уэйн, Рэйчел Э. Эванс, Джон Р. Геддес, Пол Дж. Харрисон и Совместная группа по изучению PHOSP-COVID, 31 августа 2023 г., Природная медицина.
DOI: 10.1038/s41591-023-02525-y

Исследование финансировалось Исследовательским фондом Сан-Паулу.

Исходная ссылка

- Advertisement -

Популярное по теме