Пятница, 23 февраля, 2024
ДомойБиологияМитохондриальный стресс: неисправная система утилизации ДНК запускает воспалительные пути

Митохондриальный стресс: неисправная система утилизации ДНК запускает воспалительные пути

- Advertisement -

Исследователи определили новый механизм, с помощью которого неправильно расположенная митохондриальная ДНК (мтДНК) может вызывать воспаление, предлагая потенциальные мишени для терапевтического вмешательства против аутоиммунных заболеваний и воспалений, связанных со старением. Фото: SciTechDaily.com

Ученые из Солка описывают путь воспаления клеток мыши от митохондриального стресса до утечки эндосом и инициации иммунной системы, открывая новые потенциальные терапевтические мишени для уменьшения воспаления при старении и болезнях.

Клетки человеческого тела содержат генерирующие энергию митохондрии, каждая из которых имеет собственную мтДНК — уникальный набор генетических инструкций, полностью отделенный от ядра клетки. ДНК которые митохондрии используют для создания животворящей энергии. Когда мтДНК остается там, где ей место (внутри митохондрий), она поддерживает здоровье как митохондрий, так и клеток, но когда она попадает туда, куда ей следует не делает принадлежат, он может инициировать иммунный ответ, который способствует воспалению.

Открытие механизма смещения мтДНК

Теперь ученые Солка и сотрудники Калифорнийского университета в Сан-Диего открыли новый механизм, используемый для удаления неправильно функционирующей мтДНК изнутри наружу митохондрий. Когда это происходит, мтДНК помечается как чужеродная ДНК и активирует клеточный путь, который обычно используется для стимулирования воспаления и избавления клетки от патогенов, таких как вирусы.

Результаты, опубликованные в Природная клеточная биология сегодня (8 февраля 2024 г.) предлагают множество новых целей для терапии, направленной на разрушение воспалительного пути и, следовательно, на смягчение воспаления при старении и таких заболеваниях, как волчанка или ревматоидный артрит.

Эндосомы (пурпурный) собираются вокруг митохондрий (синий) после заражения вирусом ВПГ-1, который атакует мтДНК (зеленый) и вызывает ее высвобождение. Фото: Институт Солка.

Механизм и терапевтическое значение

«Мы знали, что мтДНК ускользает из митохондрий, но как было все еще неясно», — говорит старший и со-корреспондент профессор Джеральд Шейдел, директор Центра передового опыта в области фундаментальной биологии старения Сан-Диего-Натан Шок и заведующий кафедрой биомедицинских наук Одри Гейзель в Солке. «Используя методы визуализации и клеточной биологии, мы можем проследить этапы вывода мтДНК из митохондрий, на которые мы теперь можем попытаться воздействовать с помощью терапевтических вмешательств, чтобы, мы надеемся, предотвратить возникающее воспаление».

Один из способов, которым наши клетки реагируют на повреждения и инфекции, связан с так называемой врожденной иммунной системой. Хотя врожденный иммунный ответ является первой линией защиты от вирусов, он также может реагировать на вырабатываемые организмом молекулы, которые просто напоминают патогены, включая неправильно расположенную мтДНК. Эта реакция может привести к хроническому воспалению и способствовать болезням и старению человека.

Слева направо: Джеральд Шейдел, Лора Ньюман и Ури Мэнор. Фото: Институт Солка.

Ученые работали над тем, чтобы выяснить, как мтДНК покидает митохондрии и запускает врожденный иммунный ответ, но ранее описанные пути не применимы к уникальным стрессовым состояниям мтДНК, которые исследовала команда Солка. Поэтому они обратились к сложным методам визуализации, чтобы понять, где и когда в этих митохондриях что-то пошло не так.

Новые идеи и будущие направления

«Мы совершили огромный прорыв, когда увидели, что мтДНК находится внутри загадочной мембранной структуры после того, как она покинула митохондрии. Собрав все части головоломки, мы поняли, что структура представляет собой эндосому», — говорит первый автор Лаура Ньюман, бывший постдокторант в области митохондрий. Лаборатория Шаделя и нынешний доцент Университета Вирджинии. «Это открытие в конечном итоге привело нас к осознанию того, что мтДНК утилизируется, и в процессе часть ее утекает».

Команда обнаружила процесс, начинающийся с нарушения репликации мтДНК, который приводит к скоплению содержащих мтДНК белковых масс, называемых нуклеоидами, внутри митохондрий. Заметив эту неисправность, клетка начинает удалять нуклеоиды, останавливающие репликацию, транспортируя их в эндосомы — совокупность органелл, которые сортируют и отправляют клеточный материал на окончательное удаление. Эндосома перегружается этими нуклеоидами, происходит утечка, и мтДНК внезапно теряется в клетке. Клетка помечает мтДНК как чужеродную ДНК точно так же, как она помечает вирусДНК человека — и инициирует ДНК-чувствительный путь cGAS-STING, вызывающий воспаление.

«Используя наши передовые инструменты визуализации для исследования динамики митохондрий и высвобождения мтДНК, мы открыли совершенно новый механизм высвобождения мтДНК», — говорит соавтор Ури Мэнор, бывший директор Центра усовершенствованной биофотоники Уэйта в Солке и ныне доцент. в Калифорнийском университете в Сан-Диего. «Есть так много дополнительных вопросов, которые нам не терпится задать, например, как другие взаимодействия между органеллами контролируют врожденные иммунные пути, как разные типы клеток высвобождают мтДНК и как мы можем нацелить этот новый путь на уменьшение воспаления во время болезней и старения».

Исследователи надеются получить больше информации об этом сложном пути утилизации мтДНК и иммунной активации, в том числе о том, какие биологические обстоятельства, такие как дисфункция репликации мтДНК и вирусная инфекция, необходимы для инициации этого пути и какие последующие последствия могут возникнуть на здоровье человека. Они также видят возможность для терапевтических инноваций с использованием этого пути, который представляет собой новую клеточную мишень для уменьшения воспаления.

Ссылка: «Стресс репликации митохондриальной ДНК запускает провоспалительный эндосомальный путь утилизации нуклеоидов», Лора Э. Ньюман, Сэмми Вейзер Новак, Глэдис Р. Рохас, Нимеша Тадепалле, Кара Р. Скьявон, Даниэль А. Гротян, Кристина Г. Тауэрс , Мари-Ива Трамбле, Мэтью П. Доннелли, Сагника Гош, Микаэла Медина, Сиенна Роша, Рикардо Родригес-Энрикес, Джошуа А. Чевес, Ян Лемерсал, Ури Мэнор и Джеральд С. Шейдел, 8 февраля 2024 г., Природная клеточная биология.
DOI: 10.1038/s41556-023-01343-1

Среди других авторов — Сэмми Вайзер Новак, Глэдис Рохас, Нимеша Тадепалле, Кара Скьявон, Кристина Тауэрс, Мэтью Доннелли, Сагника Гош, Сиенна Роча и Рикардо Родригес-Энрикес из Солка; Даниэль Гротьян и Микаэла Медина из Исследовательского института Скриппса; Мари-Ив Трамбле из Университета Виктории в Канаде; Джошуа Чевес из Калифорнийского университета в Сан-Диего; и Ян Лемерсал из Института иммунологии Ла-Хойи.

Работу поддержали Национальные институты здоровья (R01 AR069876, P30AG068635, 1K99GM141482, 1F32GM137580, T32GM007198, 5R00CA245187 и 5R00CA245187-04S1), награда Allen-AHA Initiative в области здоровья мозга и когнитивных нарушений (19PABH134) 610000H), премия NeuroNex Национального научного фонда (2014862), Инициатива Чана-Цукерберга. Премия ученого в области изображений, Фонд LIFE, Стипендия для постдокторантов Фонда Джорджа Э. Хьюитта в области медицинских исследований, Стипендия для постдокторантов Фонда Пола Ф. Гленна в области медицинских исследований, Премия для постдокторантов Фонда Солка Пионера, Фонд Уэйтта, Йельский университет Центр клеточной и молекулярной визуализации Медицинской школы, канадская исследовательская кафедра (уровень 2) в Нейробиология старения и познанияи Канадский фонд инноваций, Фонд лидеров Джона Р. Эванса (грант 39965).

Исходная ссылка

- Advertisement -

Популярное по теме