Понедельник, 4 марта, 2024
ДомойЗдоровьеРаскрыты скрытые генетические триггеры риска сердечно-сосудистых заболеваний

Раскрыты скрытые генетические триггеры риска сердечно-сосудистых заболеваний

- Advertisement -

Исследователи создали новый метод, позволяющий связать генетические варианты с ишемической болезнью сердца, обнаружив связь с редким сосудистым заболеванием, что может привести к разработке новых методов лечения. Фото: SciTechDaily.com

Новая техника картирования генов показывает, как генетические изменения в клетках, выстилающих кровеносные сосуды, способствуют развитию ишемической болезни сердца, что имеет значение для стратегий диагностики и лечения.

  • Исследователи из Бригама, Института Броуда и Стэнфордского медицинского университета изучали, как «удаление» отдельных генов, связанных с ишемической болезнью сердца (ИБС), влияет на экспрессию всех других генов в клетке, чтобы лучше понять основную биологию ИБС.
  • Исследование было сосредоточено на эндотелиальных клетках, которые выстилают кровеносные сосуды и, как все чаще считается, влияют на риск ИБС.
  • Исследователи подчеркнули ранее непризнанную роль ТЛНРД1 ген и предположили, что этот ген может быть вовлечен как в ИБС, распространенное заболевание, так и в кавернозные мальформации головного мозга, редкое заболевание.
  • Общий генетический риск распространенных и редких сосудистых заболеваний открывает возможность для будущей диагностики и лечения.

Новая техника картирования продвигает исследования сердечно-сосудистых заболеваний

За последние 15 лет исследователи выявили сотни областей человеческого генома, связанных с риском сердечного приступа. Однако у исследователей нет эффективных способов изучить, как эти генетические варианты молекулярно связаны с сердечно-сосудистые заболеванияограничивая усилия по разработке методов лечения.

Чтобы упростить анализ сотен генетических вариантов, связанных с ишемической болезнью сердца (ИБС), группа исследователей во главе с исследователями из Brigham and Women’s Hospital, одного из основателей системы здравоохранения Mass General Brigham, в сотрудничестве с Институтом Броуда Массачусетский технологический институт и Гарвардский и Стэнфордский медицинский университеты объединили множественное секвенирование и экспериментальные методы, чтобы составить карту взаимосвязи между известными вариантами ИБС и биологическими путями, на которые они влияют.

В исследовании, опубликованном в ПриродаИсследователи применили эту технику к эндотелиальным клеткам, выстилающим кровеносные сосуды. Команда обнаружила, что ключевой биологический механизм, участвующий в редком сосудистом заболевании, может влиять на риск ИБС.

«Изучение того, как сотни областей генома, индивидуально или в группах, влияют на риск сердечного приступа, может быть кропотливым процессом», — сказал корреспондент Раджат Гупта, доктор медицинских наук из отделения генетики и сердечно-сосудистой медицины Бригамской и женской больницы.

«Мы решили, что нам нужны более качественные карты, показывающие, как генетические варианты влияют на экспрессию генов и как гены влияют на биологические функции. Если бы мы могли объединить эти два типа карт, мы смогли бы установить более широкую связь между вариантами и биологическими функциями».

Инновационный подход V2G2P в геномных исследованиях

Техника картирования, разработанная исследователями, называется подходом «вариант-ген-программа» (V2G2P). Во-первых, в сотрудничестве с исследователями из Стэнфордского медицинского университета они сопоставили локусы ИБС, ранее идентифицированные в ходе полногеномных исследований ассоциаций, с генами, на которые влияют эти генетические варианты. Затем они использовали CRISPRi-Perturb-seq, технологию, разработанную в Институте Броуда Массачусетского технологического института и Гарварде, чтобы «удалить» тысячи генов, связанных с ИБС, по одному, и изучить, как каждая делеция влияет на экспрессию всех генов. другие гены в этой клетке.

В общей сложности исследователи секвенировали 215 000 эндотелиальных клеток, чтобы определить, как 2300 «делеций» повлияли на экспрессию 20 000 других генов в каждой клетке. С прикладным машинное обучение С помощью алгоритмов они смогли идентифицировать биологические механизмы, которые, по всей видимости, были связаны с вариантами, связанными с ИБС.

В частности, исследователи обнаружили, что 43 из 306 вариантов, связанных с ИБС, в эндотелиальных клетках были связаны с генами сигнального пути кавернозных мальформаций головного мозга (CCM). CCM — редкое, разрушительное сосудистое заболевание, поражающее мозг, но исследователи предположили, что более мелкие и тонкие мутации в генах, участвующих в CCM, могут способствовать риску ИБС, влияя на воспаление сосудов, тромбоз и структурную целостность эндотелия. Более того, исследователи подчеркнули ранее непризнанную роль гена TLNRD1 в регуляции пути CCM наряду с другими известными регуляторами CCM и выдвинули гипотезу, что TLNRD1 может быть вовлечен как в ИБС, распространенное заболевание, так и в CCM, редкое заболевание.

Последствия для лечения ИБС и ККМ

В дальнейшем исследователи надеются изучить пациентов с эндотелиальными вариантами ИБС, а также пациентов с ККМ, чтобы определить, существуют ли особые возможности для лечения этих групп населения. Что касается последнего, исследователи заинтересованы в том, чтобы определить, может ли дальнейшее исследование TLNRD1 привести к улучшению форм генетического тестирования и стратификации риска.

Это исследование было сосредоточено на эндотелиальных клетках, которые выстилают кровеносные сосуды и, как все чаще считается, влияют на риск ИБС. Они исследовали эндотелиальные механизмы, не связанные с метаболизмом липидов (известный фактор риска ИБС при использовании эффективных методов лечения, таких как статины), в надежде раскрыть другие механизмы, определяющие риск ИБС, для которых еще могут быть разработаны методы лечения.

«Теперь, когда мы знаем больше об этой коллекции вариантов эндотелиальных клеток, мы можем вернуться к пациентам, у которых они есть, чтобы увидеть, есть ли у них разные клинические особенности или по-разному ли они реагируют на методы лечения, которые мы уже используем», — сказал Гупта. «Мы также сосредоточены на последствиях этого исследования для пациентов с ККМ. Это совпадение, что в ходе этого генетического скрининга, предназначенного для изучения ишемической болезни сердца, мы выявили новые гены, ответственные за редкое сосудистое заболевание, ККМ. Возможно, теперь мы сможем лучше описать факторы риска и пути, которые его вызывают».

Расширение горизонтов исследований за пределами САПР

Помимо ИБС и ККМ, исследователи подчеркивают, что подход V2G2P можно использовать для изучения биологических механизмов, вызывающих любое заболевание, для которого тип клеток, соответствующий этому заболеванию, может быть генетически модифицирован в лаборатории.

«Примечательно, что этот беспристрастный, систематический подход — при котором мы удалили все гены-кандидаты ИБС в одном эксперименте — указал нам прямо на новые гены и пути, которые ускользнули от внимания. Этот подход станет мощной стратегией для изучения многих других заболеваний, генетические факторы риска которых еще предстоит обнаружить», — сказал соавтор Джесси Энгрейтц, доктор философии, доцент кафедры генетики в Стэнфордском медицинском университете.

Ссылка: «Конвергенция генов ишемической болезни сердца в программах эндотелиальных клеток», Гэвин Р. Шницлер, Хелен Кан, Ши Фанг, Рамчаран С. Ангом, Вивиан С. Ли-Ким, Кс. Роза Ма, Ронхао Чжоу, Тони Цзэн, Кэтрин. Го, Мартин С. Тейлор, Шамсудхин К. Веллариккал, Орели Э. Бэрри, Оскар Сиас-Гарсия, Алекс Блумендал, Глен Мансон, Филин Гукельбергер, Тунг Х. Нгуен, Дрю Т. Бергман, Стивен Хиншоу, Нэйтан Ченг, Брайан Клири, Кришна Арагам, Эрик С. Ландер, Хилари К. Финукейн, Дебабрата Мухопадхьяй, Раджат М. Гупта и Джесси М. Энгрейтц, 7 февраля 2024 г., Природа.
DOI: 10.1038/s41586-024-07022-x

Авторство: Гэвин Р. Шницлер (BWH; Институт Броуда) и Хелен Канг (Стэнфордский медицинский университет) являются соавторами этого исследования. Гупта и Джесси М. Энгрейтц (Стэнфордский медицинский институт; Институт Броуда) являются состаршими авторами. В число соавторов входят Ши Фанг, Рамчаран С. Ангом, Вивиан С. Ли-Ким, Кс. Роза Ма, Жунхао Чжоу, Тони Цзэн, Кэтрин Го, Мартин С. Тейлор, Шамсудхин К. Веллариккал, Орели Э. Барри, Оскар Сиас. -Гарсия, Алекс Блумендал, Глен Мансон, Филин Гукельбергер, Тунг Х. Нгуен, Дрю Т. Бергман, Стивен Хиншоу, Натан Ченг, Брайан Клири, Кришна Арагам, Эрик С. Ландер, Хилари К. Финукейн и Дебабрата Мукхопадьяй.

Раскрытие информации: Энгрейтц является акционером компаний Illumina и 10X Genomics, получал материалы от 10X Genomics, не связанные с этой работой, является акционером и консультантом Martingale Labs, а также получал гонорары для приглашенных докладчиков от GSK. Тейлор владеет акциями и получал гонорары за консультации от ROME Therapeutics, которые не связаны с этой работой. Шницлер, Гупта, Энгрейц, Канг и Ма являются изобретателями, имеющими предварительный патент, связанный с этой работой.

Финансирование: Эта работа была поддержана Инициативой вариантов функции в Институте Броуда, Национальном институте сердца, легких и крови (R01HL159176, R01HL164811, U01HL166060), Национальном научно-исследовательском институте генома человека (UM1HG011972, R35HG011324), Гордонском университете. и Фонд Бетти Мур, Инициатива фундаментальных наук и инженерии Детской больницы Люсиль Паккард при Стэнфордском университете, Национальные институты здоровья (K99HG009917, R00HG009917, DP2HL152423, HL70567, K08DK129824), Фонд Ново Нордиск (NNF21SA0072102); Гарвардское общество товарищей; премия Хури за инновации и стипендия Браунвальда; Грант Фонда кафедры исследования рака Департамента здравоохранения Флориды Института Броуда (3J-02 и (MST).

Исходная ссылка

- Advertisement -

Популярное по теме