Химики Йельского университета впервые синтезировали уникальный класс противораковых молекул из мшанок, что стало большим достижением в области синтетической химии. Используя новый подход, сочетающий в себе стратегические химические процессы и передовые методы структурного определения, команда открыла новые возможности для исследований в области лечения рака.
Почти три десятилетия назад исследователи выделили отдельную группу противораковых соединений в мшанках, категории морских организмов. беспозвоночные родом из тропических вод.
Химическая структура этих молекул, состоящих из плотного и очень сложного узла окисленных колец и атомов азота, привлекла интерес химиков-органиков во всем мире, которые стремились воссоздать эти структуры с нуля в лаборатории. Однако, несмотря на значительные усилия, эта задача так и осталась невыполнимой. До сих пор так и есть.
Команда химиков Йельского университета пишет в журнале Наукавпервые удалось синтезировать восемь соединений, используя подход, сочетающий изобретательную химическую стратегию с новейшими технологиями определения структуры малых молекул.
«Эти молекулы стали выдающейся проблемой в области синтетической химии», — сказал Сет Херзон, доктор философии Милтона Харриса ’29. Профессор химии факультета искусств и наук Йельского университета и автор нового исследования. «Ряд исследовательских групп пытались воссоздать эти молекулы в лаборатории, но их структуры настолько плотны и настолько запутаны, что это оказалось невозможным. Я читал о попытках синтезировать эти соединения еще с тех пор, как был аспирантом в начале 2000-х годов».
Мшанки: источник новых противораковых агентов
В природе молекулы встречаются в некоторых разновидность мшанок — мелких водных животных, которые питаются, фильтруя добычу из воды с помощью крошечных щупалец. Исследователи во всем мире считают мшанки потенциально ценным источником новых лекарств, а многие молекулы, выделенные из мшанок, изучаются как новые противораковые средства. Однако сложность молекул часто ограничивает их дальнейшее развитие.
Команда Герзона изучила особый вид мшанок, названный Секурифлустра секьюрифронс.
«Мы работали над этими молекулами около десяти лет назад, и хотя нам не удалось их воссоздать в то время, мы получили представление об их структуре и химической активности, что послужило основой для наших размышлений», — сказал Херзон.
Инновационные химические стратегии
Новый подход включал три ключевых стратегических элемента. Во-первых, Герзон и его команда избегали создания реакционноспособного гетероциклического кольца, известного как индол, до конца процесса. Гетероциклическое кольцо содержит два или более элементов, и известно, что это конкретное кольцо является реакционноспособным и создает проблемы, сказал Герзон.
Во-вторых, исследователи использовали методы, известные как окислительная фотоциклизация, для создания некоторых ключевых связей в молекулах. Одна из таких фотоциклизаций включала реакцию гетероцикла с молекулярным кислородом, которую впервые изучил Гарри Вассерман из Йельского университета в 1960-х годах.
Наконец, Герзон и его команда применили анализ дифракции микрокристаллов электронов (MicroED), чтобы визуализировать структуру молекул. Герзон сказал, что традиционные методы определения структуры в этом контексте неадекватны.
Результатом нового подхода являются восемь новых синтетических молекул с терапевтическим потенциалом, а также обещание появления новых химических веществ в будущем.
«Эти молекулы как раз соответствуют моей любви к сложным синтетическим задачам», — сказал Херзон, который также является членом Йельского онкологического центра и ведет совместные консультации по фармакологии и терапевтической радиологии в Йельской медицинской школе. «По молекулярной массе они скромны по сравнению с другими молекулами, которые мы изучали в моей лаборатории. Но с точки зрения химической активности они представляют собой одну из самых больших проблем, с которыми мы когда-либо сталкивались».
Ссылка: «Подход окислительной фотоциклизации к синтезу алкалоидов Securiflustra securifrons» Брэндона В. Александера, Ноа М. Бартфилда, Ваани Гупты, Брэндона К. Меркадо, Марка Дель Кампо и Сета Б. Херзона, 22 февраля 2024 г., Наука.
DOI: 10.1126/science.adl6163.
Соавторами нового исследования являются аспиранты Йельского университета по химии Брэндон Александер и Ноа Бартфилд. Соавторы: Ваани Гупта, аспирант по химии Йельского университета; Брэндон Меркадо, рентгеновский кристаллограф из Йельского университета и преподаватель химического факультета; и Марк Дель Кампо из компании Rigaku Americas Corporation.
Национальный научный фонд помог финансировать исследование.