Исследователи из Johns Hopkins Medicine открыли новую роль гена SYNGAP1 в памяти и обучении, показав его значение, выходящее за рамки ферментативной активности и включающее функции каркаса в синапсах. Это открытие, которое показывает двойную роль этого гена в регуляции синаптической силы и пластичности, может привести к улучшению лечения детей с нарушениями нервного развития, связанными с мутациями SYNGAP1.
Исследования на мышах могут помочь в разработке методов лечения нарушений развития мозга у детей с мутациями в гене SYNGAP1.
Нейробиологи из Университета Джонса Хопкинса обнаружили ранее неизвестную функцию СИНГАП1 ген, а ДНК последовательность, которая контролирует память и обучение у млекопитающих, включая мышей и людей.
Открытие, недавно опубликованное в Наукаможет повлиять на разработку методов лечения, предназначенных для детей с СИНГАП1 мутации, которые имеют ряд нарушений нервного развития, характеризующихся умственной отсталостью, аутистическим поведением и эпилепсией.
В общем, СИНГАП1как и другие гены, контролируют обучение и память, создавая белки, которые регулируют силу синапсов — связей между клетками мозга.
Ранее, по словам исследователей, СИНГАП1 Считалось, что ген работает исключительно путем кодирования белка, который ведет себя как фермент, регулируя химические реакции, которые приводят к изменениям силы синапсов. Теперь, по словам ученых, их эксперименты на мышах показывают, что белок, кодируемый этим геном, может также функционировать скорее как так называемый каркасный белок, который регулирует синаптическую пластичность или то, как синапсы со временем становятся сильнее или слабее, независимо от активности его фермента. По их словам, белок SynGAP действует как диспетчер трафика, направляя, где и какие белки мозга находятся в синапсах.
Открытия и эксперименты
Ричард Хуганир, доктор философии, заслуженный профессор нейробиологии, психологии и наук о мозге, директор отделения нейробиологии имени Соломона Х. Снайдера Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса, вместе со своей командой впервые изолировал вирус. СИНГАП1 ген в 1998 году.
Белки SynGAP очень распространены в синапс«, — говорит Хуганир, — и долгое время считалось, что основная роль SynGAP заключалась в запуске ферментативных химических реакций, которые регулируют силу синапсов.
Но, работая с белком SynGAP, Хуганир и другие начали понимать, что белки SynGAP обладают странным свойством, когда они взаимодействуют с основным белком синаптического каркаса PSD-95. Они превращаются в капли жидкости.
«Для ферментативного белка такая структурная трансформация необычна», — говорит Хуганир.
Нейрон демонстрирует связывание SynGAP (зеленый) с PSD-95 в синапсах. Фото: Йоичи Араки и Рик Хуганир, Johns Hopkins Medicine.
Чтобы выяснить и понять цель своеобразной жидкостной трансформации SynGAP, Хуганир, преподаватель нейробиологии Йоичи Араки и исследовательская группа Хуганира из Университета Джонса Хопкинса разработали эксперименты на нейронах, в которых они вставляли мутации в так называемый домен GAP. СИНГАП1 ген, который устранял бы ферментативную функцию SynGAP, не затрагивая его структуру.
Команда Джона Хопкинса обнаружила, что даже без ферментативной активности синапс работал нормально, что позволяет предположить, что одни только структурные свойства очень важны для функции SynGAP.
Затем исследовательская группа проделала тот же тип генной инженерии на мышах, чтобы удалить ферментативную функцию SynGAP, и получила аналогичные результаты: синапсы вели себя нормально, без проблем с синаптической пластичностью, а у мышей не было проблем с обучением и памятью. Исследовательская группа утверждает, что это указывает на то, что структурные свойства SynGAP достаточны для нормального когнитивного поведения.
Двойная функция SynGAP и ее значение для терапии
Чтобы понять, как структура SynGAP регулирует синапсы, ученые более внимательно проанализировали синапсы и обнаружили, что белок SynGAP конкурирует за связывание комплексов рецептор AMPA/TARP, пучка белков-нейромедиаторов, которые укрепляют синапсы, и каркасного белка PSD-95.
Эксперименты показывают, что в состоянии покоя SynGAP прочно связывается с PSD-95, не позволяя ему связываться с какими-либо другими белками в синапсе. Однако во время синаптической пластичности, обучения и памяти белок SynGAP отключился от PSD-95, покинул синапс и позволил рецепторным комплексам нейротрансмиттеров связываться с PSD-95. Это сделало синапс сильнее и увеличило передачу между клетками мозга.
«Эта последовательность происходит без каталитической активности, типичной для SynGAP», — говорит Хуганир. Скорее, SynGAP загоняет PSD-95, когда он связан с ним, но когда SynGAP покидает этот синапс, PSD-95 открывается для связывания с комплексами рецептор AMPA/TARP.
У детей с мутациями SynGAP около половины белков SynGAP находится в синапсе. При меньшем количестве белков SynGAP PSD-95 может больше связываться с комплексами рецептор AMPA/TARP, изменяя нейронные связи и создавая повышенную активность клеток головного мозга, характерную для эпилептических припадков, распространенных среди детей с мутациями SynGAP.
Хуганир говорит, что обе функции SynGAP — ферментативная и действие каркасного белка по «управлению трафиком» — теперь могут быть важны при поиске методов лечения нарушений нервного развития, связанных с SynGAP. Их исследования также показывают, что воздействия только на одну функцию SynGAP может быть недостаточно для оказания значительного воздействия.
Ссылка: «SynGAP регулирует синаптическую пластичность и познание независимо от своей каталитической активности», Йоичи Араки, Кейси Э. Райкович, Элизабет Э. Гербер, Тимоти Р. Гамаш, Ричард К. Джонсон, Тхань Хай Н. Тран, Бянь Лю, Цяньвэнь Чжу , Инджи Хонг, Альфредо Кирквуд и Ричард Хуганир, 1 марта 2024 г., Наука.
DOI: 10.1126/science.adk1291.
Помимо Араки и Хуганира, учеными Университета Джонса Хопкинса, написавшими отчет об исследовании, являются Кейси Райкович, Элизабет Гербер, Тимоти Гамаш, Ричард Джонсон, Тхань Хай Тран, Биан Лю, Цяньвен Чжу, Инджи Хонг и Альфредо Кирквуд.
Финансирование исследования было предоставлено фондом Национальные институты здоровья (R01MH112151, R01NS036715, T32MH015330) и Исследовательский фонд SynGAP.