Ленакапавир, инновационный антиретровирусный препарат, препятствует репликации ВИЧ, дестабилизируя его защитный капсид, а исследования, проведенные в Университете Нового Южного Уэльса в Сиднее, дают важную информацию о его механизме и потенциале для дальнейших противовирусных разработок.
Чуть больше года назад Европейский Союз и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрили новый антиретровирусный препарат, направленный на борьбу с иммунодефицитом человека. вирус (ВИЧ) инфекции. Этот препарат, названный Ленакапавир, представляет собой первый в своем роде препарат, специально нацеленный на защитную оболочку вируса ВИЧ, известную как капсид ВИЧ, и предлагает новый подход к лечению пациентов.
Международная группа исследователей во главе с медицинскими исследователями UNSW в Сиднее теперь располагает подробностями о том, как этот новый препарат доводит капсид ВИЧ до предела, останавливая распространение вируса. Молекулярные механизмы, которые они открыли, опубликованы в журнале. электронная жизньи может помочь усовершенствовать и разработать более эффективные противовирусные методы лечения.
ВИЧ заключает свой генетический материал в белковую оболочку, чтобы защитить вирус, пока он преобразует свой геномный материал. РНК в ДНК по пути к ядру после попадания в клетку-мишень. Ленакапавир, разработанный биофармацевтической компанией Giliad Sciences, был призван разрушить эту самую защиту, обеспечиваемую капсидом. И этот мощный препарат длительного действия является первым и пока единственным одобренным препаратом против ВИЧ, который действует подобным образом.
«Тот факт, что капсид играет центральную роль на нескольких стадиях жизненного цикла вируса и, следовательно, представляет собой действительно хорошую мишень для лекарств, — это концепция, которая появилась только в последние годы», — сказал профессор Тилль Бёккинг, который возглавлял команду вместе с Доктор Давид Жак.
Строить их сложно, чтобы сломать
Объединив исследования клеточных инфекций с визуализацией одиночных молекул, исследователи показали, как ленакапавир нарушил жизненный цикл ВИЧ. Некоторые предположили, что препарат укрепляет капсид, чтобы зафиксировать вирус, тем самым предотвращая его заражение. Вместо этого команда увидела, что капсид, усиленный препаратом, на самом деле стал очень хрупким.
«Мы обнаружили, что эта гиперстабилизация на самом деле привела к преждевременному разрушению капсида до того, как вирус успел завершить преобразование своей РНК в ДНК», — сказал профессор Бёкинг.
Ленакапавир вызывает разрыв капсида ВИЧ, прежде чем он сможет транспортировать свой генетический материал в ядро клетки-хозяина. Фото: Библиотека изображений общественного здравоохранения, CDC.
В клетке-мишени капсид разрывается до того, как вирус достигнет ядра, в результате чего его генетический материал подвергается воздействию враждебной среды в цитоплазме клетки-хозяина. Чтобы изучить влияние ленакапавира на отдельные капсиды с течением времени, команда работала с неинфекционными ВИЧ-подобными частицами, вырабатываемыми клетками.
«С помощью нашего микроскопа мы можем проверить целостность капсидов. Контролируя высвобождение флуоресцентных меток, загруженных в капсид, мы можем точно определить, когда он треснет», — сказал доктор Уолш, один из ведущих авторов исследования.
Совместно с доктором Лео Джеймсом и другими коллегами из Лаборатории молекулярной биологии в Великобритании команда также исследовала образование новых капсидов, воссоздавая процесс, который будет происходить после того, как вновь созданные копии вирусного генома будут собраны в пакет для высвобождения из инфицированных клеток. клетки. Они обнаружили, что ленакапавир нарушает целостность капсида на этой фазе жизненного цикла ВИЧ, а также ускоряет построение капсида, что приводит к ошибкам в построении. Образовавшиеся деформированные капсиды не могли закрываться должным образом и не могли защитить вирусный геном от атаки.
Это исследование не только разрешает споры о том, усиливают или ослабляют капсид препараты, направленные на капсид, открытый механизм также может быть использован для воздействия на другие вирусы, которые создают капсиды для защиты от защиты хозяина.
«Ленакапавир на порядок лучше любого другого соединения, воздействующего на капсид. Наши результаты дают действительно хорошее представление о том, как этот препарат может быть таким невероятно эффективным», — сказал доктор Уолш.
Ссылка: «Фармакологическая гиперстабилизация капсидной решетки ВИЧ-1 вызывает отказ капсида» К.М. Рифат Фейсал, Джеймс С. Уолш, Надин Реннер, Шанталь Л. Маркес, Вайбхав Б. Шах, Эндрю Дж. Таквелл, Мишель П. Кристи, Майкл В. Паркер, Стюарт Г. Тервилл, Грег Дж. Тауэрс, Лео С. Джеймс, Дэвид А. Жак и Тилль Бёкинг, 13 февраля 2024 г., электронная жизнь.
DOI: doi:10.7554/eLife.83605
Исследование финансировалось Национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям, Wellcome Trust и Австралийским исследовательским советом.