Новое исследование показывает, что диетический пропионат может облегчить симптомы болезни Паркинсона за счет улучшения связи между кишечником и мозгом, предлагая новую стратегию метаболического лечения, которая позволяет избежать необходимости удаления агрегатов белков головного мозга.
Исследование, проведенное группой под руководством профессора Чаогу Чжэна из Школы биологических наук Гонконгского университета (HKU), выявило, что пропионат, жирный жир с короткой цепью кислота (SCFA) сильно подавляли нейродегенерацию на животных моделях болезни Паркинсона (БП) путем регулирования межорганной передачи сигналов между кишечником и мозгом.
Либо ингибирование распада пропионата, либо добавление пропионата с помощью диеты обращало вспять транскрипционные аберрации, связанные с ПД, и увеличивало выработку энергии в кишечнике, что, в свою очередь, способствовало здоровью нейронов без необходимости диспергирования белковых агрегатов.
Такое метаболическое спасение нейродегенерации за счет повышения уровня пропионата дает важные новые сведения о лечении нейродегенеративных заболеваний. Эти результаты исследования были недавно опубликованы в ведущем биологическом журнале – Отчеты о ячейках.
Предыстория исследования
Традиционные способы лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона (БП) и болезнь Альцгеймера болезни (БА) путем воздействия на белковые агрегаты в головном мозге имели очень ограниченный успех, в то время как новые данные свидетельствуют о том, что метаболиты, полученные из кишечных бактерий, играют решающую роль в модуляции нейродегенерации.
БП часто характеризуется аномальным накоплением и агрегацией белков альфа-синуклеина (альфа-син) в дофаминергических нейронах, что вызывает протеотоксический стресс и гибель нейронов. Предыдущие исследования на моделях БП на мышах показали, что микробиота кишечника способствует моторному дефициту и нейровоспалению, характерным для патологии альфа-син, но какие микробные факторы модулируют нейродегенерацию хозяина, в значительной степени неясно.
Митохондриальный стресс в нейронах, вызванный агрегацией а-сина, индуцирует секрецию сигнальных молекул (митокинов), которые активируют ответ митохондриального развернутого белка (митоУПР) и ингибируют выработку пропионата в кишечнике. Снижение содержания пропионата подавляет метаболические гены, что приводит к дефициту производства энергии. Кишечная энергетическая недостаточность усугубляет нейродегенерацию за счет снижения высвобождения лактата и инсулиноподобных пептидов. Изображение адаптировано из соответствующей журнальной статьи. Фото: Университет Гонконга.
Одним из классов бактериальных метаболитов, который в последние годы привлек большое внимание, являются SCFAs (т.е. уксусная кислота, пропионовая кислота и масляная кислота), вырабатываемые анаэробными бактериями посредством ферментации пищевых волокон. Однако влияние SCFAs на нейродегенерацию противоречиво. Некоторые исследования показывают, что SCFAs усугубляют нейродегенерацию и усиливают воспаление, в то время как другие исследования показали, что SCFAs защищают нейроны от дегенерации. Более того, механизмы, лежащие в основе нейрональных эффектов SCFAs, еще предстоит понять.
Используя К. Элеганс В рамках модели БП команда профессора Чжэна ранее провела полногеномный скрининг и выявила 38 пронейродегенеративных генов в кишечная палочка. Некоторые из этих бактериальных генов необходимы для биосинтеза витамина B12, который вызывает расщепление пропионата в организме хозяина. Таким образом, команда предположила, что повышение уровня пропионата может подавлять нейродегенерацию.
Ключевые результаты
В этом исследовании команда профессора Чжэна обнаружила, что животные с болезнью Паркинсона имеют более низкие уровни пропионата, чем нормальные животные, и повышение уровня пропионата либо за счет удаления из рациона витамина B12 (который вызывает распад пропионата), либо за счет прямого добавления пропионата спасает нейроны, индуцированные альфа-син. смерть и дефекты передвижения.
Удивительно, но нейропротекторный эффект пропионата опосредован межорганной передачей сигналов между нейронами и кишечником. Агрегация альфа-Сина в нейронах запускает реакцию митохондриального развернутого белка (митоУПР) в кишечнике, что приводит к снижению выработки пропионата.
Низкое содержание пропионата, в свою очередь, вызвало подавление многочисленных генов, чувствительных к пропионату, участвующих в метаболизме жирных кислот и аминокислот, и в конечном итоге привело к дефектам производства энергии в кишечнике, что еще больше усугубляет нейродегенерацию через связь между кишечником и мозгом с участием лактата и нейропептидов.
Генетическое усиление выработки пропионата в кишечнике или восстановление кишечной экспрессии ключевых метаболических регуляторов после пропионата значительно спасает нейродегенерацию, что позволяет предположить, что метаболическое состояние кишечника может модулировать нейродегенерацию, индуцированную альфа-сином. Важно отметить, что добавление пропионата подавляет нейродегенерацию без снижения агрегации альфа-син, демонстрируя метаболическое спасение нейрональной протеотоксичности ниже белковых агрегатов. Это новое исследование подчеркивает участие низкомолекулярных метаболитов во взаимодействии кишечника и мозга при нейродегенеративных заболеваниях.
Потенциальные последствия для здоровья
«Это исследование интересно, потому что оно связывает экспериментальные данные на моделях БП на животных с клиническими наблюдениями. Как и животные с болезнью Паркинсона, пациенты с болезнью Паркинсона также имеют более низкие уровни SCFAs, чем здоровые люди, из-за снижения численности комменсальных бактерий, продуцирующих SCFAs. Таким образом, низкое количество SCFAs у пациентов с болезнью Паркинсона действительно может способствовать прогрессированию и тяжести заболевания, а добавление пропионата в рацион может помочь вылечить заболевание и улучшить симптомы», — сказал профессор Чжэн, руководитель исследовательского проекта.
Поскольку SCFAs производятся путем анаэробной ферментации пищевых волокон в кишечнике, профессор Чжэн предположил, что добавление большего количества продуктов, богатых клетчаткой (таких как семена, орехи, фрукты и овощи), также может увеличить выработку SCFAs кишечными бактериями, что может оказывают благотворное влияние на здоровье мозга.
Ссылка: «Метаболическое спасение нейродегенерации, индуцированной альфа-синуклеином, посредством добавления пропионата и передачи сигналов нейронам кишечника у C. elegans», авторы Ченьинь Ван, Мейгуй Ян, Дунъяо Лю и Чаогу Чжэн, 26 февраля 2024 г., Отчеты о ячейках.
DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113865