Исследования, проведенные доктором Мануэлем Серрано из IRB в Барселоне, показали, как стареющие раковые клетки после химиотерапии используют белок PD-L2, чтобы уклониться от иммунного обнаружения и создать подавляющую среду, препятствующую функции лимфоцитов. Деактивация PD-L2 в этих клетках позволяет иммунной системе эффективно их устранять, повышая эффективность химиотерапии. Это открытие, продемонстрированное на клеточных и животных моделях различных видов рака, предполагает потенциал ингибиторов PD-L2 в улучшении лечения рака. Фото: SciTechDaily.com
Исследование показывает, что блокирование белка PD-L2 в стареющих раковых клетках после химиотерапии повышает способность иммунной системы разрушать эти клетки, потенциально повышая эффективность химиотерапии против рака.
Лечение рака, включая химиотерапию, помимо уничтожения большого количества опухолевых клеток, также приводит к образованию стареющих опухолевых клеток (также называемых «клетками зомби»). Хотя стареющие клетки не размножаются, они, к сожалению, создают благоприятную среду для размножения опухолевых клеток, которые, возможно, избежали воздействия химиотерапии и в конечном итоге приводят к возобновлению роста опухоли.
Международная группа исследователей под руководством доктора Мануэля Серрано из IRB в Барселоне описала, как раковые клетки, стареющие после химиотерапии, активируют белок PD-L2, чтобы защитить себя от иммунной системы, одновременно рекрутируя клетки-иммуносупрессоры. Последний создает тормозящую среду, ухудшающую способность лимфоцитов убивать раковые клетки.
Основываясь на этих результатах, ученые задались вопросом, каков будет эффект от инактивации PD-L2. Интересно, что стареющие клетки, лишенные PD-L2, быстро элиминируются иммунной системой. Это перехватывает способность стареющих клеток создавать иммуносупрессивную среду, и в результате лимфоциты сохраняют полную способность убивать те раковые клетки, которые, возможно, избежали воздействия химиотерапии.
Стареющие опухолевые клетки меланомы человека. У коричневого белок PD-L2 действует как защитный щит и предотвращает действие иммунной системы. Фото: IRB Барселона.
«Блокируя PD-L2 на мышиных моделях, мы увидели, что химиотерапия более эффективна против рака. Это открытие дает возможность рассмотреть возможность использования потенциального ингибитора PD-L2 в качестве адъюванта при лечении этого заболевания», — объясняет доктор Мануэль Серрано, в настоящее время работающий в Altos Labs (Кембридж, Великобритания).
Исследование проводилось с использованием клеточных линий и животных моделей меланомы, рака поджелудочной железы и молочной железы.
Старение — распространенное явление в терапии рака
Клеточное старение — это процесс, который происходит естественным образом во время старения и часто встречается в контексте лечения рака. Большинство этих методов лечения (таких как химиотерапия и лучевая терапия) вызывают обширное повреждение клеток и, как следствие, вызывают старение клеток, особенно внутри опухоли. Теперь команда ученых будет изучать, демонстрируют ли сенесцентные клетки, связанные со старением организма, повышенный уровень PD-L2.
«Хотя необходимы дополнительные эксперименты, чтобы охарактеризовать роль этой молекулы в различных типах рака человека, эта работа расширила наше понимание роли PD-L2 и взаимодействия стареющих клеток с иммунной системой», — объясняет доктор Хосе Альберто. Лопес, постдокторант из той же лаборатории и первый автор работы вместе с доктором Селимом Чайбом. В 2024 году доктор Лопес откроет новую лабораторию в Онкологическом исследовательском центре Саламанки — совместное предприятие Университета Саламанки и CSIC. Доктор Чайб сейчас находится в клинике Мэйо в Миннесоте (США).
Ссылка: «Эффективность химиотерапии ограничена внутриопухолевыми стареющими клетками, экспрессирующими PD-L2», Селим Чайб, Хосе Альберто Лопес-Домингес, Марта Лалинде-Гутьеррес, Нойс Пратс, Инес Марин, Ольга Бойш, Андреа Гарсиа-Гарихо, Кэтлин Мейер, Мария Исабель Муньос, Моника Агилера, Лидия Матео, Камиль Стефан-Отто Аттолини, Сусана Льянос, Сандра Перес-Рамос, Марта Эскориуэла, Фатима Аль-Шахрур, Тимоти П. Кэш, Тамара Чкониа, Джеймс Л. Киркланд, Мария Абад, Алена Грос , Хоакин Аррибас и Мануэль Серрано, 24 января 2024 г., Природа Рак.
DOI: 10.1038/s43018-023-00712-x
Эта работа проводилась в сотрудничестве с группами под руководством д-ра. Хоакин Аррибас, Алена Грос и Мария Абад в Институте онкологии Валь д’Эброн (VHIO). Доктор Аррибас сейчас является директором Научно-исследовательского института Больницы дель Мар (IMIM), а доктор Абад работает в Altos Labs. Команда под руководством доктора. Джеймс Киркланд и Тамара Чкониа из клиники Майо предоставили важные данные для этого исследования. В этой работе также участвует компания Rejuveron Senescent Therapeutics, которая занимается разработкой антител против PD-L2 для клинического применения и имеет центральные офисы в Цюрихе и Барселоне.
Эта работа получила финансирование от Испанской ассоциации по борьбе с раком, Фонда «la Caixa», Фонда BBVA, Министерства науки и инноваций Испании, Министерства исследований и университетов Женералитата Каталонии, Европейского исследовательского совета (ERC) и ERDF. Европейские фонды.