Исследователи из Чикагского университета обнаружили, как структура капсида ВИЧ позволяет вирусу проникать в ядро клетки, что дает новое представление о механизме репликации вируса и потенциальных мишенях для разработки лекарств. Это исследование подчеркивает важность эластичности капсида и роли ядерных пор, отмечая значительный прогресс в понимании ВИЧ и предлагая новые стратегии борьбы с вирусом.
Химики из Чикагского университета успешно собрали массивную модель комплекса ядерных пор и капсида вируса ВИЧ-1.
Поскольку для размножения вирусам приходится захватывать чужую клетку, они в этом преуспели — изобретают всевозможные трюки.
Новое исследование от двух Чикагский университет Ученые выяснили, как ВИЧ проникает в ядро, проникая в клетку.
Согласно их моделям, капсид ВИЧ, имеющий конусообразную форму, направляет свой меньший конец в поры ядра, а затем проникает внутрь. Как только пора достаточно открыта, капсид становится достаточно эластичным, чтобы протиснуться сквозь него. Важно отметить, что, по словам ученых, в процессе инфильтрации важную роль играют как структурная гибкость капсида, так и сама пора.
Открытие, полученное в результате моделирования тысяч взаимодействующих белков, укажет путь к лучшему пониманию ВИЧ, а также предложит новые цели для терапевтических лекарств. «Например, вы можете попытаться сделать капсид ВИЧ менее эластичным, что, как показывают наши данные, затруднит его способность проникать внутрь ядра», — сказал Арпа Худайт, ученый-исследователь из Калифорнийского университета в Чикаго и первый автор статьи.
Исследование также обеспечивает наиболее обширное моделирование самой ядерной поры, которая важна во многих биологических процессах.
Капсид против клетки
Худайт является сотрудником лаборатории Грегори Вота, заслуженного профессора химии имени Хейга П. Папазиана, которая специализируется на симуляции к разгадать тот сложные биологические процессы которые возникают, когда вирусы атакуют клетку.
В данном случае Вот и Худайт сосредоточились на так называемом капсиде ВИЧ — капсуле, содержащей генетический материал ВИЧ, которая проникает в ядро клетки-хозяина и заставляет клетку делать копии ключевых компонентов ВИЧ.
Капсид — это сложный механизм, состоящий из более чем тысячи белков, собранных в конусообразную форму с меньшими и большими концами. Чтобы попасть в ядро клетки-хозяина, оно должно проникнуть внутрь. Но как именно это происходит, ученые не знали. «Эта часть долгие годы оставалась загадкой», — сказал Вот, старший автор статьи. «В течение долгого времени никто не был уверен, например, распался ли капсид до входа в пору или после».
Недавние исследования изображений показали, что капсид остается неповрежденным, проходя через комплекс ядерных пор. По сути, это почтовый ящик, через который ядро отправляет и принимает поставки.
«Поровый комплекс — это невероятный механизм; он не может пропустить что угодно в ядро вашей клетки, иначе у вас будут большие проблемы, но он должен впустить довольно много материала. И каким-то образом капсид ВИЧ придумал, как проникнуть внутрь». — сказал Вот. «Проблема в том, что мы не можем смотреть это в прямом эфире. Вам придется приложить героические экспериментальные усилия, чтобы получить хотя бы один моментальный снимок».
Чтобы заполнить пробелы, Худайт создал кропотливую компьютерную симуляцию как капсида ВИЧ, так и комплекса ядерных пор, учитывающую совместную работу тысяч белков.
Запустив моделирование, ученые увидели, что капсиду было гораздо легче проникнуть в пору, если сначала вклинить туда самый маленький конец, а затем постепенно втягиваться. «Для этого не нужна активная работа, это просто физика. — то, что мы называем электростатическим храповиком, — сказал Вот. «Это похоже на то, как будто вас когда-либо затягивали ремнем безопасности, но он становится все туже и туже».
Они также обнаружили, что поры и капсид деформируются по ходу процесса. Интересно, что решетка молекул, составляющих структуру капсида, образует небольшие области меньшего порядка, чтобы выдерживать давление давления. «Это не похоже на сильное сжатие или расширение, как можно было ожидать», — сказал Худайт.
Это открытие может помочь объяснить, почему капсиды имеют конусообразную форму, а не цилиндр, который на первый взгляд может показаться более легким для проскальзывания через поры.
Ученые заявили, что каждая деталь пути ВИЧ по организму — это возможность найти уязвимые места, для воздействия на которые можно разработать лекарства. Это также взгляд в более широком смысле на фундаментальный аспект биологии.
«Я думаю, что это моделирование также дает нам новый способ понять, сколько вещей попадает в ядро, а не только ВИЧ», — сказал Вот.
Ссылка: «Форма, ориентация и энтропийная эластичность капсида ВИЧ-1 регулируют транслокацию в комплекс ядерных пор», Арпа Худайт и Грегори А. Вот, 19 января 2024 г., Труды Национальной академии наук.
DOI: 10.1073/pnas.2313737121
Моделирование проводилось в Техасском вычислительном центре Техасского университета в Остине и Исследовательском вычислительном центре в Чикаго.